固體口服制劑的研發(fā)：藥學理論與實踐

第1部分 藥物和輔料表征的理論和技術
第1章 固體制劑的溶解度
1.1 引言
1.1.1 溶解度在制劑研發(fā)中的作用
1.1.2 溶解度和溶出速率的基本概念
1.2 溶液熱力學
1.2.1 混合的體積
1.2.2 混合焓
1.2.3 混合熵變
1.2.4 混合自由能
1.3 溶解度的理論估算
1.3.1 理想溶液
1.3.2 結晶效應
1.3.3 非理想溶液
1.3.4 規(guī)則溶液理論
1.3.5 水溶液理論
1.3.6 一般溶解度方程（GSE）
1.4 候選藥物的增溶
1.4.1 通過控制pH和成鹽增加溶解度
1.4.2 通過絡合作用增溶
1.4.3 通過潛溶劑增溶
1.4.4 通過表面活性劑增溶（膠束增溶）
1.4.5 通過組合方法增溶
1.5 溶解度的測定
1.5.1 溶質和溶劑的穩(wěn)定性
1.5.2 振蕩器和容器
1.5.3 過量未溶解溶質的存在
1.5.4 平衡的確定
1.5.5 相分離
1.5.6 溶解相中溶質含量的測定
1.5.7 實驗條件
參考文獻
第2章 晶體和無定形固體
2.1 引言
2.2 固體的定義和分類
2.3 熱力學和相圖
2.3.1 多晶型
2.3.2 溶劑化物水化物
2.3.3 共晶
2.3.4 無定形固體
2.4 制藥相關性和啟示
2.4.1 溶解度
2.4.2 溶出速率和生物利用度
2.4.3 吸濕度
2.4.4 反應性和化學穩(wěn)定性
2.4.5 機械性能
2.5 固體間的轉變
2.5.1 熱誘導
2.5.2 蒸氣誘導
2.5.3 溶劑誘導
2.5.4 機械壓力誘導
2.6 生成固體的方法
2.6.1 通過氣體
2.6.2 通過液體
2.6.3 通過固體
2.7 無定形藥物和固體分散體
2.7.1 無定形相的特征
2.7.2 無定形固體分散體的特征
2.7.3 無定形藥物和分散體的結晶
2.8 專題
2.8.1 多晶型篩選和穩(wěn)定型篩選
2.8.2 高通量結晶技術
2.8.3 結晶技術的微型化
參考文獻
第3章 固體表征的分析技術
3.1 引言
3.2 分析技術與方法概述
3.3 顯微鏡方法
3.3.1 光學顯微技術
3.3.2 電子顯微技術
3.4 熱分析法
3.4.1 差示掃描量熱法
3.4.2 熱重分析法
3.4.3 微量量熱法
3.5 衍射技術
3.5.1 單晶X射線衍射
3.5.2 粉末X射線衍射483.6 振動光譜
3.6.1 紅外光譜
3.6.2 拉曼光譜
3.6.3 近紅外光譜
3.7 固態(tài)核磁共振光譜
3.8 吸附技術
3.9 其他技術
3.1 0通過互補分析技術表征固體
3.1 1結論
致謝
參考文獻
第4章 鹽的篩選：現(xiàn)代制藥研究和開發(fā)過程中的新挑戰(zhàn)和考慮因素
4.1 引言
4.2 理論考查
4.2.1 pH溶解度曲線以及pKa的作用
4.2.2 鹽溶解度預測以及原位篩選
4.2.3 鹽的溶解度和溶出曲線
4.2.4 鹽在胃腸道中的溶出
4.2.5 鹽對不同增溶方式的影響
4.2.6 鹽對化學穩(wěn)定性的影響
4.2.7 鹽的潛在缺點604.3 實際因素的考慮
4.3.1 原料藥性質
4.3.2 劑型方面的考慮
4.3.3 毒理學
4.3.4 鹽的篩選和篩選策略
4.3.5 鹽的自動高通量篩選及其應用
4.4 總結
參考書目
第5章 藥物的穩(wěn)定性及降解研究
5.1 引言
5.2 化學穩(wěn)定性
5.2.1 溶液動力學
5.2.2 速率方程
5.2.3 基元反應及其反應機理
5.2.4 典型簡單級數(shù)動力學
5.2.5 復雜反應
5.2.6 阿倫尼烏斯方程、碰撞理論和過渡態(tài)理論
5.2.7 催化劑和催化作用
5.2.8 pH速率曲線
5.2.9 固相反應動力學
5.2.1 0固相動力學模型
5.2.1 1影響固相反應動力學的物理參數(shù)
5.2.1 2濕氣的作用
5.2.1 3拓撲化學反應
5.3 藥物降解的共同途徑
5.3.1 水解反應
5.3.2 氧化降解反應
5.3.3 光化學降解反應
5.3.4 其他降解途徑
5.4 研究藥物化學降解的實驗方法
5.4.1 溶液熱降解研究
5.4.2 固相熱降解研究
5.4.3 氧化降解研究
5.4.4 光降解研究
5.5 物理穩(wěn)定性和相變
5.5.1 相變的類型
5.5.2 相變的機制
5.6 制藥過程中的相變
5.6.1 固體制劑的制備工藝及潛在相變
5.6.2 工藝開發(fā)中如何預測與避免相變的發(fā)生
參考文獻
第6章 輔料相容性
6.1 引言
6.2 藥物與輔料之間的化學作用
6.2.1 水分和微環(huán)境pH值的影響
6.2.2 與輔料及其雜質的反應
6.2.3 穩(wěn)定劑
6.3 現(xiàn)行做法
6.3.1 實驗設計
6.3.2 樣品的制備和儲存
6.3.3 樣品分析與數(shù)據(jù)解釋
6.4 結論
參考文獻
第7章 擴散理論及其在藥劑學中的應用
7.1 引言
7.1.1 擴散的基本方程式
7.1.2 擴散方程的解
7.2 擴散常數(shù)及其測定
7.2.1 穩(wěn)態(tài)流量法
7.2.2 滯留時間法
7.2.3 吸附和解吸附法
7.3 擴散理論在藥劑學中的應用
7.3.1 控釋
7.3.2 粒子的溶出
7.3.3 藥物的包裝
7.4 附錄
7.4.1 誤差函數(shù)及其應用
7.4.2 利用分離變量法求解
參考文獻
第8章 微粒、粉體及壓制性質的表征
8.1 引言
8.2 粒徑表征
8.2.1 光學顯微鏡法
8.2.2 掃描電鏡
8.2.3 篩分法
8.2.4 光衍射法
8.2.5 粒徑表征的重要性
8.3 粉體表征
8.3.1 密度
8.3.2 流動性
8.4 壓制性質（力學性質）表征
8.4.1 重要的力學性質
8.4.2 方法回顧
8.4.3 準靜態(tài)試驗
8.4.4 動態(tài)試驗
8.5 小結
參考文獻
第9章 聚合物的特征和性質
9.1 引言
9.1.1 定義、結構以及命名法
9.1.2 均聚物和共聚物的種類
9.2 口服固體藥物中的纖維素衍生物
9.3 聚合物材料的基本概念和特征
9.3.1 聚合物組成
9.3.2 分子量
9.3.3 聚合物溶液
9.3.4 結構性質關系
9.4 小結
參考文獻
第10章 統(tǒng)計學在產(chǎn)品開發(fā)中的應用
10.1 引言
10.1.1 統(tǒng)計學：決策和風險評估工具
10.1.2 不確定性的來源
10.1.3 自然（隨機）變異
10.1.4 系統(tǒng)誤差（偏差）和失誤
10.2 研究數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)的種類
10.2.1 名義（定類）數(shù)據(jù)
10.2.2 序數(shù)數(shù)據(jù)
10.2.3 數(shù)值數(shù)據(jù)
10.2.4 連續(xù)變化數(shù)據(jù)和數(shù)字陷阱
10.3 數(shù)據(jù)考察：圖解法
10.3.1 對名義數(shù)據(jù)作圖
10.3.2 條形圖
10.3.3 餅圖
10.3.4 對單變量數(shù)據(jù)作圖
10.3.5 柱狀圖
10.3.6 分位數(shù)圖
10.3.7 箱線圖
10.3.8 對雙變量數(shù)據(jù)作圖
10.3.9 含有一個名義變量：條形圖、點圖和線圖
10.3.10 含有一個名義變量：箱線圖
10.3.11 數(shù)值變量和隨機變量：分位數(shù)分位數(shù)圖
10.3.12 兩個數(shù)值變量：散點圖
10.3.13 多元數(shù)據(jù)
10.3.14 散點圖矩陣
10.4 數(shù)據(jù)分布
10.4.1 二項分布
10.4.2 泊松分布
10.4.3 正態(tài)（高斯）分布
10.4.4 其他有用的數(shù)據(jù)分布
10.5 定位：集中趨勢
10.5.1 數(shù)據(jù)的中心值和離散度舉例
10.5.2 算術平均數(shù)
10.5.3 中位數(shù)
10.6 離散度
10.6.1 值域
10.6.2 四分位距和中位數(shù)、中位數(shù)絕對偏差
10.6.3 方差與標準偏差
10.6.4 變異系數(shù)
10.6.5 多元協(xié)方差及相關性
10.6.6 相關性和因果關系
10.6.7 誤差傳遞
10.7 概率
10.7.1 切比雪夫不等式（Chebyshevs inequality）
10.7.2 正態(tài)分布假設
10.8 區(qū)間估計
10.8.1 置信區(qū)間
10.8.2 預測區(qū)間
10.8.3 容忍區(qū)間
10.8.4 修約
10.9 過程建模與實驗設計
10.9.1 模型、參數(shù)和假設
10.9.2 置信區(qū)間的估算和假設的檢測
10.9.3 兩個過程是不同的還是相同的？
10.9.4 更復雜模型
10.9.5 回歸模型和方差分析
10.9.6 含有一個名義因素的單因素方差分析
10.9.7 含有兩個名義因素的雙因素方差分析
10.9.8 含有一個連續(xù)因素的回歸分析
10.9.9 含有多個連續(xù)因素的回歸分析
10.9.1 0含有名義變量和連續(xù)變量的回歸（ANCOVA）
10.9.1 1非線性模型
10.9.1 2數(shù)據(jù)探測（數(shù)據(jù)挖掘）
10.9.1 3離群值
10.10 測量過程
10.10.1 分析化學中的模型和分析方法設計
10.10.2 直接測定（滴定法）
10.10.3 斜率比測定
10.10.4 平行線測定和配體結合法
10.10.5 校準直線和校準曲線
10.10.6 準確度、精密度、偏差和重大錯誤
10.10.7 偏差的檢出和排除
10.10.8 精密度
10.10.9 短期重現(xiàn)性
10.10.10 長期重現(xiàn)性
10.10.11 基于含隨機變量的方差分析的可靠性分析測量
10.10.12 基于初始信息和進程標準測量的可靠性分析
10.10.13 報告測量的可靠性
10.10.14 多元方法
10.11 生產(chǎn)過程
10.11.1 可控和不可控因素
10.11.2 響應面建模：設計空間
10.11.3 經(jīng)典的因子分析
10.11.4 混雜變量：部分析因設計
10.11.5 篩選設計
10.11.6 田口（Taguchi）設計
10.11.7 模型假設
10.11.8 選擇實驗設計
10.11.9 數(shù)據(jù)分析和模型簡化
10.11.10 優(yōu)化運算
10.11.11 過程的穩(wěn)定性和能效
10.11.12 統(tǒng)計過程的控制
10.11.13 應用過程分析技術對生產(chǎn)過程的監(jiān)控
10.11.14 過程“良好”
10.12 軟件
10.13 總結
精選書目
參考文獻
第2部分 藥物分子和制劑的生物藥劑學和藥動學評價
第11章 口服藥物吸收的基本理論——吸收途徑以及
影響吸收的物理化學和生物學因素
11.1 口服給藥屏障
11.1.1 腸道吸收屏障
11.1.2 肝臟吸收屏障
11.2 藥物吸收途徑
11.2.1 細胞旁路擴散
11.2.2 被動擴散
11.2.3 載體媒介轉運
11.2.4 主動轉運
11.2.5 易化擴散
11.3 藥物代謝途徑
11.3.1 Ⅰ相代謝
11.3.2 Ⅱ相代謝
11.4 藥物消除途徑
11.4.1 P糖蛋白（Pgp）
11.4.2 多藥耐藥相關蛋白（MRPs）
11.4.3 有機陰離子轉運蛋白（OATs）
11.5 酶與外排
……