人類復(fù)雜疾病遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)指南

譯者序
前言
1緒言
1.1 為什么遺傳學(xué)重要
1.2 現(xiàn)代遺傳學(xué)簡明史
1.2.1 緊跟遺傳學(xué)思想
1.2.2 孟德爾、達(dá)爾文以及遺傳的波粒辯論
1.2.3 分子生物學(xué)的中心法則
1.2.4 DNA和遺傳密碼
1.2.5 基因組學(xué)時代的來臨
1.2.6 后基因組時代
1.3 復(fù)雜疾病研究如何融入遺傳學(xué)
1.4 最后感想
參考文獻(xiàn)
2“統(tǒng)計(jì)學(xué)101”：人類復(fù)雜疾病遺傳學(xué)的初級指南
引言
2.1 數(shù)集理論基礎(chǔ)
2.2 遺傳學(xué)分析中的概率理論
2.2.1 條件概率
2.2.2 獨(dú)立性
2.3 遺傳學(xué)分析中的變量、參數(shù)和分布
2.3.1 離散均勻分布
2.3.2 正態(tài)分布
2.3.3 卡方分布
2.3.4 二項(xiàng)分布
2.4 最大似然估計(jì)
2.5 假設(shè)檢驗(yàn)為結(jié)果提供置信水平
2.5.1 p值
2.5.2 似然比、似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，以及優(yōu)勢對數(shù)計(jì)分法
2.5.3 效能
2.6 總結(jié)
參考文獻(xiàn)
3分離性狀的連鎖分析
引言
3.1 連鎖
3.2 疾病表型的連鎖分析
3.3 多位點(diǎn)連鎖分析
3.4 遺傳模式判斷錯誤的后果？
3.5 血緣同一性的非參數(shù)連鎖分析
3.6 LOD值的意義
3.7 復(fù)雜疾病連鎖分析中的遺傳異質(zhì)性
3.8 連鎖分析在全基因組關(guān)聯(lián)研究時代的價值
參考文獻(xiàn)
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4復(fù)雜疾病遺傳中的流行病學(xué)因素
引言
4.1 關(guān)聯(lián)研究的實(shí)施
4.1.1 管理
4.1.2 設(shè)計(jì)選擇
4.1.3 標(biāo)記選擇
4.1.4 樣本選擇
4.1.5 樣本大小
4.1.6 隨機(jī)誤差
4.1.7 偏倚
4.1.8 暴露的變化
4.1.9 質(zhì)控
4.2 關(guān)聯(lián)研究的解釋
4.2.1 理解因果
4.2.2 因果關(guān)系，修飾效應(yīng)，混雜
4.3 大規(guī)模數(shù)據(jù)庫
4.4 整合的“取代的”研究
4.5 結(jié)語
參考文獻(xiàn)
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5復(fù)雜表型的方差組分分析方法
引言
5.1 什么是方差組分分析方法？
5.2 估計(jì)遺傳率
5.3 環(huán)境共同效應(yīng)的處理
5.4 采用測定的環(huán)境參數(shù)作為協(xié)變量
5.5 協(xié)變量選擇對方差組分分析的影響
5.6 使用易感性閾值模型
5.7 連鎖分析與方差組分的應(yīng)用
5.8 對研究選擇進(jìn)行確認(rèn)的重要性
5.9 非正態(tài)性的處理
5.10 多重分析與基因多效性
5.11 數(shù)量性狀的關(guān)聯(lián)分析
5.12 在方差組分分析框架下的基因與基因、基因與環(huán)境的相互作用
5.13 鑒定潛在的功能突變體
5.14 小結(jié)與結(jié)論
參考文獻(xiàn)
6遺傳關(guān)聯(lián)研究中的多重檢驗(yàn)和效能計(jì)算
引言
6.1 多重檢驗(yàn)導(dǎo)致Ⅰ型錯誤的發(fā)生
6.2 三種主要的多重檢驗(yàn)校正方法
6.2.1 控制總Ⅰ型錯誤率
6.2.2 貝葉斯理論Bayesian perspective
6.2.3 錯誤發(fā)現(xiàn)率
6.3 成功有效的研究需要進(jìn)行計(jì)算統(tǒng)計(jì)效能
6.3.1 效能計(jì)算舉例
6.3.2 效能與樣本量的關(guān)系
6.3.3 間接關(guān)聯(lián)的效能統(tǒng)計(jì)
6.3.4 遺傳研究中實(shí)際的效能統(tǒng)計(jì)
6.4 致謝
參考文獻(xiàn)
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7遺傳關(guān)聯(lián)分析
引言
7.1 具有顯著效應(yīng)的遺傳相關(guān)性
7.2 尋找直接相關(guān)性
7.2.1 病例-對照研究
7.2.2 病例-對照研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
7.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析范例
7.2.4 數(shù)量計(jì)量的使用
7.3 尋找間接相關(guān)性
7.3.1 連鎖不平衡法
7.3.2 多標(biāo)記及單體型的分析
7.3.3 與疾病相關(guān)的基因間的交互作用
7.4 應(yīng)對分析中的問題
7.4.1 質(zhì)量控制
7.4.2 哈-溫平衡
7.4.3 基因型缺失
7.4.4 群體分層
7.5 關(guān)聯(lián)研究的缺點(diǎn)和問題
7.5.1 假陽性結(jié)果
7.5.2 重復(fù)實(shí)驗(yàn)效能的缺乏
7.5.3 研究之間的異質(zhì)性
7.5.4 研究內(nèi)的異質(zhì)性
7.6 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
8全基因組關(guān)聯(lián)研究GWAS
引言
8.1 GWAS基于常見疾病-常見變異的假說
8.2 標(biāo)簽SNP（tag SNP）與連鎖不平衡（LD）是GWAS的基礎(chǔ)
8.2.1 標(biāo)簽SNP（tag SNP）
8.2.2 連鎖不平衡（LD）
8.2.3 始祖突變與單倍型
8.3 GWAS研究中使用的芯片平臺
8.4 怎樣做GWAS分析
8.4.1 數(shù)據(jù)處理
8.4.2 質(zhì)控
8.4.3 群體分層
8.4.4 群體分層的校正
8.5 GWAS中的數(shù)據(jù)分析方法
8.6 單倍型分析有助于定位功能變異
8.6.1 鑒定單倍型
8.6.2 E-M算法
8.6.3 單倍型模塊
8.7 GWAS產(chǎn)生的一些關(guān)鍵結(jié)果
8.7.1 老年性黃斑變性
8.7.2 Wellcome病例對照研究信托基金會(WTCCC)
8.7.3 1型糖尿病
8.8 我的研究結(jié)果是陰性的——幫幫我
8.9 其他的策略也很重要
8.9.1 拷貝數(shù)變異
8.9.2 少見變異
8.10 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
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9連鎖不平衡、HapMap及插補(bǔ)介紹
引言
9.1 一些基本LD統(tǒng)計(jì)學(xué)知識
9.1.1 LD統(tǒng)計(jì)量D′
9.1.2 LD統(tǒng)計(jì)量r
9.2 利用國際單體型計(jì)劃定位LD區(qū)域
9.3 從標(biāo)簽到填補(bǔ)
9.4 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
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10全基因組關(guān)聯(lián)研究的Meta分析
引言
10.1 處理基因型數(shù)據(jù)缺失方面的輸入軟件
10.1.1 數(shù)據(jù)輸入的準(zhǔn)確性及質(zhì)量
10.1.2 卡方校正
10.1.3 將不確定的數(shù)據(jù)整合到Meta分析中
10.2 Meta分析準(zhǔn)備工作
附錄
參考文獻(xiàn)
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11基因環(huán)境相互作用與復(fù)雜疾病
引言
11.1 在遺傳流行病學(xué)中基因-環(huán)境交互作用意味著什么
11.2 常見疾病中存在基因-環(huán)境交互作用的證據(jù)
11.3 從不同角度看基因-環(huán)境交互作用
11.3.1 遺傳角度
11.3.2 公共衛(wèi)生學(xué)角度
11.4 為什么研究基因-環(huán)境交互作用？
11.5 研究設(shè)計(jì)
11.5.1 橫斷面病例對照研究
11.5.2 單純病例研究設(shè)計(jì)
11.5.3 前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)
11.6 基因-環(huán)境交互作用研究中的統(tǒng)計(jì)效能和樣本量
11.7 結(jié)果的重復(fù)性和Meta分析
11.8 候選基因與全基因組研究
11.9 概括與結(jié)論
參考文獻(xiàn)
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基于家系的遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)分析
引言
12.1 為什么要開展基于家系的關(guān)聯(lián)研究？
12.2 早期基于家系的關(guān)聯(lián)研究與病例-對照研究
12.3 傳遞不平衡檢驗(yàn)是一種連鎖分析
12.4 傳遞不平衡檢驗(yàn)是一種關(guān)聯(lián)和連鎖分析
12.5 基于家系的關(guān)聯(lián)分析具有廣泛的應(yīng)用范圍
12.5.1 用于遲發(fā)型疾病的分析
12.5.2 用于一般核心家系的關(guān)聯(lián)和連鎖分析
12.5.3 用單體型進(jìn)行分析
12.5.4 對連續(xù)數(shù)量性狀的關(guān)聯(lián)研究
12.5.5 X連鎖遺傳的關(guān)聯(lián)研究
12.5.6 對父母起源和母源效應(yīng)的研究
12.5.7 基因間和基因與環(huán)境間相互作用的研究
12.6 結(jié)語
致謝
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13拷貝數(shù)變異與人類常見疾病
引言
13.1 人類基因組中的拷貝數(shù)變異
13.2 結(jié)構(gòu)變異的形成機(jī)制
13.3 拷貝數(shù)變異對基因表達(dá)的影響
13.4 CNV的群體特征
13.5 人類常見疾病的遺傳結(jié)構(gòu)：基于SNP-和CNV-的GWAS
13.6 CNV的研究是怎樣改變我們對復(fù)雜疾病遺傳結(jié)構(gòu)認(rèn)識的？
13.7 CNV檢測技術(shù)進(jìn)展及在復(fù)雜疾病研究中的應(yīng)用
13.8 結(jié)語
參考文獻(xiàn)
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14腫瘤基因組學(xué)
引言
14.1 腫瘤的遺傳基礎(chǔ)
14.2 腫瘤中基因組學(xué)以及基因改變研究
14.2.1 腫瘤中拷貝數(shù)變異分析
14.2.2 基因組重排的發(fā)現(xiàn)
14.2.3 腫瘤中的體細(xì)胞突變
14.2.4 腫瘤中的常見變異
14.2.5 腫瘤中的表觀遺傳改變
14.3 腫瘤轉(zhuǎn)錄組改變
14.3.1 研究轉(zhuǎn)錄基因組改變的方法
14.4 候選癌基因的優(yōu)選
14.4.1 癌基因篩選
14.4.2 癌基因的計(jì)算優(yōu)選
14.5 不同類型腫瘤基因組學(xué)數(shù)據(jù)的整合
14.5.1 研究方法
14.5.2 腫瘤基因組學(xué)整合研究計(jì)劃及資料庫
14.6 小結(jié)
致謝
參考文獻(xiàn)
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15序列變異影響信使RNA前體剪接并導(dǎo)致（復(fù)雜）疾病的機(jī)制：不局限于遺傳密碼
引言
15.1 剪接的發(fā)生過程
15.1.1 為定位剪接位點(diǎn)，剪接增強(qiáng)子和沉默子是必需的
15.2 剪接失調(diào)導(dǎo)致疾病
15.3 剪接突變不直接參與剪接位點(diǎn)的構(gòu)成
15.3.1 MCAD中SRE突變：單倍型的重要性
15.3.2 CFTR 9號外顯子的SRE突變和錯誤剪接
15.3.3 SMN1/2，剪接和脊髓肌萎縮
15.3.4 外顯子跳躍和脆弱性
15.4 剪接調(diào)節(jié)蛋白和剪接體成分中的常見遺傳變異能導(dǎo)致亞最佳剪接
15.5 環(huán)境影響剪接
15.6 InSilico評估工具用于評估剪接效應(yīng)
15.7 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
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16高通量基因分型的實(shí)驗(yàn)室研究方法
引言
16.1 為什么要選用SNP？
16.2 候選基因有用嗎？
16.3 連鎖區(qū)域可以通過高通量SNP基因分型進(jìn)行精確定位
16.4 GWAS及其相關(guān)基因分型
16.5 SNP數(shù)據(jù)需要做好質(zhì)量控制
16.6 下一代測序技術(shù)將帶來基因分型的革命性變化
16.7 小結(jié)和結(jié)論
致謝
參考文獻(xiàn)
互聯(lián)網(wǎng)信息
17全基因組關(guān)聯(lián)研究的基因集分析和網(wǎng)絡(luò)分析
引言
17.1 基因集分析和基因網(wǎng)絡(luò)分析
17.1.1 將遺傳關(guān)聯(lián)定位到基因
17.1.2 GWAS的GSA和網(wǎng)絡(luò)分析：到更深處捕撈更小的魚
17.1.3 GSA的應(yīng)用
17.1.4 網(wǎng)絡(luò)和上位分析的應(yīng)用
17.1.5 GWAS聯(lián)合和網(wǎng)絡(luò)與eQTL分析
17.2 挑戰(zhàn)與前景
參考文獻(xiàn)