生物藥物與臨床應用

第１章　緒論 1
１.１　概述 1
１.１.１生物藥物概念 1
１.１.２生物藥物類型 1
１.１.３生物制藥的誕生與發(fā)展 1
１.２生物藥物的特性及新藥評價程序 5
１.２.１生物藥物的特性 5
１.２.２生物技術藥物安全評價的內容和方法 6
１.２.３新藥評價程序 12
１.３生物藥物的質量控制及評價 23
１.３.１GLP組織機構和人員 23
１.３.２實驗設施 24
１.３.３儀器設備和實驗材料 25
１.３.４標準操作規(guī)程 25
１.３.５研究工作的實施 26
１.３.６資料檔案 27
?。?３.７監(jiān)督檢查與術語定義 27
１.３.８GLP規(guī)范的認證辦法 28
第２章　生物工程與現(xiàn)代生物制藥 33
?。?１概述 33
２.１.１生物工程的概念 33
?。?１.２生物工程的主要內容 33
?。?１.３生物工程的優(yōu)越性 35
?。?１.４生物工程與生物工程制藥 35
２.２基因工程與制藥 39
?。?２.１傳統(tǒng)基因工程制藥 39
?。?２.２轉基因動物制藥 46
?。?２.３轉基因植物制藥 56
２.３細胞工程與制藥 67
?。?３.１細胞融合與單克隆抗體生產制備技術 67
２.３.２動物細胞工程制藥 71
?。?３.３植物細胞工程制藥 73
２.４微生物與制藥 79
２.４.１微生物藥物的產生菌 79
　２.４.２微生物工程生產藥物的分類 80
?。?４.３制藥微生物與產物的生物合成 81
?。?４.４微生物藥物的發(fā)酵工藝 87
２.５酶工程與制藥 94
?。?５.１酶工程概述 94
?。?５.２酶工程技術在制藥工業(yè)中的應用 96
?。?５.３酶工程技術制藥的前景 97
２.６蛋白質工程與制藥 98
２.６.１概述 98
２.６.２蛋白質工程的研究內容 99
２.６.３蛋白質工程的技術路線 101
?。?６.４蛋白質藥物的結構改造 101
２.７生物化學工程與制藥 104
２.７.１生化藥物概述 104
?。?７.２生化藥物生產的工藝過程 106
２.８生物工程制藥的現(xiàn)狀及發(fā)展前景 107
２.８.１生物制藥現(xiàn)狀 107
?。?８.２生物制藥展望 108
第３章　細胞藥物 110
３.１概述 110
?。?１.１細胞藥物的種類 110
　３.１.２細胞藥物的生物學特性112
３.２制備工藝和質量控制 126
?。?２.１造血干細胞 126
　３.２.２間充質干細胞 133
?。?２.３肝細胞 138
?。?２.４DC-CIK細胞 140
３.２.５細胞治療產品的質量控制 141
?。?３細胞藥物的臨床應用 146
?。?３.１體細胞的臨床應用 146
　３.３.２免疫細胞的臨床應用 149
?。?３.３干細胞的臨床應用 151
?。?４細胞藥物的發(fā)展前景 164
第４章　蛋白質多肽類藥物 169
?。?１概述 169
?。?１.１蛋白質定義169
?。?１.２多肽定義 170
４.１.３蛋白質多肽研究歷史170
?。?１.４蛋白質多肽的結構及性質171
４.１.５蛋白質多肽功能 171
　４.１.６蛋白質藥物 173
?。?１.７多肽類藥物 178
４.２分離提取及制備生產工藝180
　４.２.１蛋白質多肽的分離提取 180
?。?２.２人血清白蛋白的制備生產 181
　４.２.３人胰島素的制備生產 185
４.３蛋白質多肽藥物的臨床應用 187
４.３.１人血清白蛋白的臨床應用 187
４.３.２胰島素的臨床應用 188
４.４蛋白質多肽藥物的研究現(xiàn)狀189
?。?４.１重組蛋白質藥物生產體系的研究現(xiàn)狀190
４.４.２重組蛋白質藥物研究進展 191
４.４.３多肽類藥物研究進展 193
４.５蛋白質多肽藥物面臨的挑戰(zhàn)、存在問題及解決對策 194
?。?５.１蛋白質多肽藥物面臨的挑戰(zhàn) 194
?。?５.２蛋白質多肽藥物存在問題及解決對策 195
　４.５.３結束語 196
第５章　酶類藥物 199
５.１概述 199
５.１.１酶的概念和化學本質 199
５.１.２酶的組成和輔酶 201
５.１.３酶的命名和分類 201
５.１.４酶的催化性質和功能 203
?。?１.５酶類藥物 205
?。?２酶的純化技術及生產工藝 214
?。?２.１酶分離純化的常用技術 214
５.２.２治療酶類生產實例 221
５.３重要酶類藥物的臨床應用224
?。?３.１重組人組織型纖溶酶原激活劑225
?。?３.２重組人 α-葡糖苷酶 228
　５.３.３重組人尿激酶原 229
５.４酶類藥物的研究現(xiàn)狀 231
?。?４.１酶結構與功能關系研究 231
５.４.２重組 DNA技術在酶類藥物生產中的應用 232
５.４.３蛋白質工程在酶類藥物分子優(yōu)化設計中的應用 234
?。?４.４新酶的設計 235
?。?４.５治療酶類的化學修飾 237
?。?４.６治療酶類的新制劑 238
　５.５酶類藥物存在問題、解決對策及發(fā)展前景 239
第６章　核酸類藥物 245
６.１概述 245
６.１.１核酸類藥物的定義 245
６.１.２核酸類藥物的種類 246
６.１.３核酸類藥物的化學性質251
?。?１.４核酸類藥物的生理活性 251
６.２分離提取及制備生產工藝 252
６.２.１DNA的制備 252
　６.２.２RAN的提取 253
?。?２.３阿糖胞苷的制備 253
?。?２.４聚肌苷酸-聚胞苷酸的制備 255
　６.２.５胞磷膽堿的制備 256
?。?２.６阿糖腺苷的制備 257
　６.３臨床應用 258
　６.３.１胞磷膽堿 259
６.３.２阿糖腺苷 259
６.３.３利巴韋林 261
６.４核酸類藥物研究現(xiàn)狀 262
６.４.１寡聚核苷酸藥物 262
?。?４.２核酸適配體藥物 265
?。?４.３核酸疫苗 266
?。?４.４以核酸為靶向的小分子藥物研究 267
　６.４.５以核酸為靶向的大分子藥物 267
?。?４.６藥物Ｇ核酸復合物及其相互作用機制的研究方法 268
?。?４.７以核酸為靶向的中藥活性成分 268
?。?４.８小核酸藥物 268
?。?４.９核酸適配體及其作為藥物載體 269
６.４.１０小干擾 RNA和微 RNA作為藥物或以其為靶向的藥物 269
６.４.１１核酸藥物根據靶位點和作用機制的不同分類 274
６.４.１２反義核酸藥物 277
　?。?４.１３硫代磷酸酯寡核苷酸 280
６.４.１４針對炎性腸病的核酸類藥物研究現(xiàn)狀 284
６.５存在問題、解決對策及發(fā)展前景 288
　６.５.１存在問題 288
?。?５.２解決對策 290
?。?５.３發(fā)展前景 292
第７章　糖類藥物 297
７.１概述 297
７.１.１糖類藥物的定義和種類 298
?。?１.２糖類藥物的結構和性質 300
７.２糖類藥物的分離提取及制備 304
７.２.１動植物來源的糖類藥物的生產304
７.２.２微生物來源的多糖類藥物的生產 307
?。?２.３幾種重要糖類藥物的生產工藝 307
７.３糖類藥物的臨床應用 329
?。?３.１糖類藥物的藥理作用329
７.３.２甲殼素 /殼聚糖的應用 332
７.４糖類藥物的研究現(xiàn)狀 333
７.４.１以糖為基礎的藥物概況333
７.４.２用于替代療法的藥物 334
?。?４.３酶抑制藥 336
?。?４.４抗黏著劑 339
７.４.５糖類疫苗 341
?。?４.６免疫調節(jié)劑342
７.４.７糖類作為靶向和載體分子 344
７.４.８作為藥物的糖綴合物 345
?。?５糖類藥物存在的問題、解決對策及發(fā)展前景 347
７.５.１糖類藥物存在的問題 347
７.５.２糖類藥物的技術突破及發(fā)展前景 349
７.６結語 361
第８章　脂類藥物 366
８.１概述 366
８.１.１定義 366
８.１.２種類 366
　８.１.３脂類的化學結構和性質 367
８.２分離提取及制備生產工藝 368
?。?２.１提取法 368
　　８.２.２化學合成或半合成 372
８.２.３生物轉化法 375
?。?３臨床應用 375
８.３.１膽酸類藥物的臨床應用 376
?。?３.２色素類藥物臨床應用 377
?。?３.３不飽和脂肪酸類藥物臨床應用 378
８.３.４磷脂類藥物臨床應用 380
　８.３.５固醇類藥物臨床應用 380
８.３.６人工牛黃臨床應用 381
８.４脂類藥物的研究現(xiàn)狀 381
?。?４.１膽酸類 381
８.４.２色素類藥物的研究現(xiàn)狀 385
　８.４.３不飽和脂肪酸類的研究進展 385
?。?４.４磷脂類藥物的研究現(xiàn)狀 388
８.４.５固醇類藥物的研究現(xiàn)狀 389
８.５脂類藥物存在問題、解決對策及發(fā)展前景 389
?。?５.１存在問題 389
?。?５.２解決對策及發(fā)展前景 389
第９章　其他生化藥物 392
９.１概述 392
?。?１.１維生素類 392
９.１.２輔酶 403
９.１.３酶抑制劑類 409
　９.２分離提取及制備生產工藝 413
９.２.１概述 413
９.２.２實例 414
９.３臨床應用
?。?３.１維生素類 420
?。?３.２輔酶類 420
９.３.３酶抑制藥類
９.４其他藥物的研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景 424
９.４.１維生素類藥物 424
９.４.２酶抑制藥 430
第１０章　海洋生物藥物 434
?。保?１概述 434
１０.１.１海洋生物藥物的定義和發(fā)展歷程 434
１０.１.２海洋生物藥物的種類 436
１０.１.３海洋生物藥物的化學性質 449
１０.１.４海洋生物藥物的生理活性 450
１０.２分離提取及制備生產工藝 450
１０.２.１海洋生物活性物質的提取 450
?。保?２.２海洋生物活性物質的分離與純化451
１０.２.３幾種重要海洋類生物藥物的分離提取及制備452
?。保?３臨床應用 469
?。保?３.１頭孢氨芐 469
１０.３.２利福平 470
１０.３.３阿糖胞苷 471
１０.３.４阿糖腺苷 471
１０.３.５藻酸雙酯鈉 472
?。保?３.６甘糖酯 472
?。保?３.７齊考諾肽 473
?。保?３.８鯊魚軟骨素氨糖片 474
１０.３.９曲貝替定 474
?。保?３.１０角鯊烯膠丸 475
１０.４海洋生物藥物的研究現(xiàn)狀 475
１０.５海洋生物藥物存在問題、解決對策及發(fā)展前景 477
　１０.５.１海洋生物藥物研究開發(fā)存在的問題 477
１０.５.２解決的對策和發(fā)展前景 478
第１１章　生物技術與中藥現(xiàn)代化
１１.１概述 484
?。保?１.１中藥現(xiàn)代化的概念 484
　１１.１.２中藥現(xiàn)代化發(fā)展概況 484
?。保?１.３中藥現(xiàn)代化的必要性和可行性 487
?。保?１.４中藥現(xiàn)代化存在的主要問題與基本對策 488
?。保?１.５中藥現(xiàn)代化研究的技術和方法 489
１１.２中藥現(xiàn)代化的主要內容 491
?。保?２.１中藥材規(guī)范現(xiàn)代化 491
?。保?２.２中藥飲片的現(xiàn)代化生產 492
?。保?２.３制造工藝現(xiàn)代化 494
　?。保?２.４質量控制與檢測技術的現(xiàn)代化 496
１１.２.５中藥劑型的現(xiàn)代化 497
１１.３生物制藥與中藥現(xiàn)代化 498
?。保?３.１基因工程 499
　１１.３.２發(fā)酵工程 502
１１.３.３酶工程 507
１１.３.４細胞工程 514
第１２章　生物藥物存在的問題及解決策略 520
１２.１生物藥物存在的問題 521
１２.１.１生物藥物的安全性和倫理問題 522
１２.１.２生物藥物的ADME問題 525
１２.２生物制藥的發(fā)展策略 535
?。保?２.１生物藥物的倫理問題的對應策略 535
１２.２.２生物藥物所面臨安全性問題的對應策略 536
?。保?２.３生物藥物所面臨 ADME問題的對應策略 539
１２.３生物制藥的前景展望 544
　１２.３.１生物藥物的研究熱點 544
?。保?３.２國際國內生物制藥產業(yè)發(fā)展概況 550
附錄　 553
　附錄A　藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）(衛(wèi)生部令第79號) 553
　附錄B　藥物非臨床研究質量管理規(guī)范 (局令第２號)587
　附錄C　藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 (局令第３號) 593
　附錄D　臨床試驗保存文件 602
　附錄E　藥品注冊管理辦法 (局令第28號) 604
　附錄F　世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言 —人體醫(yī)學研究的倫理準則 623
　附錄G　干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則 (試行)(征求意見稿) 625
　附錄H　生物制藥大事年表 632
后記 635
彩圖 637