計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)導(dǎo)論（第二版）

1藥物設(shè)計(jì)的基本概念和理論基礎(chǔ)/1
1．1藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特性2
1．2藥物發(fā)現(xiàn)的途徑與過(guò)程3
1．2．1藥物的偶然發(fā)現(xiàn)與隨機(jī)篩選5
1．2．2天然有效成分作為先導(dǎo)化合物5
1．2．3已有藥物作為先導(dǎo)化合物6
1．2．4以藥物合成中間體為先導(dǎo)化合物6
1．2．5組合化學(xué)方法產(chǎn)生先導(dǎo)化合物6
1．2．6合理藥物設(shè)計(jì)7
1．2．7先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和成藥性研究11
1．3藥物作用的生物化學(xué)基礎(chǔ)12
1．3．1蛋白質(zhì)13
1．3．2核酸16
1．3．3酶19
1．3．4糖類(lèi)22
1．3．5生物膜23
1．4藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)24
1．4．1受體學(xué)說(shuō)及藥物-受體相互作用的方式和本質(zhì)25
1．4．2藥物-受體相互作用力的類(lèi)型30
1．4．3立體因素對(duì)藥物-受體相互作用的影響33
1．4．4藥物-受體相互作用模型34
1．4．5以核酸為靶點(diǎn)的藥物作用模型35
1．4．6藥物與靶點(diǎn)作用的復(fù)雜性37
1．5藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系（SAR）39
1．5．1藥效團(tuán)、藥動(dòng)基團(tuán)和毒性基團(tuán)39
1．5．2藥效構(gòu)象41
1．6定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）43
1．6．1線性自由能相關(guān)方法44
1．6．2Free-Wilson模型49
1．6．3分子連接性法50
參考文獻(xiàn)51
進(jìn)一步參考和選讀文獻(xiàn)51
2新藥發(fā)現(xiàn)中的化學(xué)信息學(xué)和生物信息學(xué)/53
2．1藥物研究中的信息處理55
2．1．1化學(xué)信息學(xué)在藥物研究中的作用及應(yīng)用55
2．1．2生物信息學(xué)在藥物研究中的作用及應(yīng)用56
2．1．3數(shù)據(jù)挖掘在藥物研發(fā)中的應(yīng)用57
2．2化學(xué)小分子的處理60
2．2．1化學(xué)結(jié)構(gòu)的編碼60
2．2．2分子結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)表示62
2．2．3化學(xué)結(jié)構(gòu)信息的存儲(chǔ)65
2．2．4分子性質(zhì)的表示67
2．2．5計(jì)算機(jī)分子模型技術(shù)及結(jié)構(gòu)顯示69
2．3分子相似性搜索70
2．3．1基本概念70
2．3．2相似度計(jì)算公式71
2．3．3分子相似性搜索的應(yīng)用72
2．4合成反應(yīng)信息處理和計(jì)算機(jī)輔助有機(jī)合成設(shè)計(jì)73
2．5生物大分子的信息處理74
2．5．1序列分析和比對(duì)74
2．5．2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)75
2．5．3蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)75
2．6與新藥研發(fā)相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)76
2．6．1化合物數(shù)據(jù)庫(kù)76
2．6．2化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)81
2．6．3藥學(xué)信息綜合平臺(tái)83
2．6．4藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)84
2．6．5中藥數(shù)據(jù)庫(kù)85
2．6．6藥效團(tuán)數(shù)據(jù)庫(kù)86
2．6．7分子生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)86
2．7信息計(jì)算新技術(shù)87
2．7．1集群計(jì)算88
2．7．2網(wǎng)格計(jì)算88
2．7．3云計(jì)算89
2．7．4信息計(jì)算新技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用90
參考文獻(xiàn)91
進(jìn)一步參考和選讀文獻(xiàn)92
3有關(guān)理論計(jì)算、技術(shù)和設(shè)備/95
3．1常用的計(jì)算類(lèi)型96
3．1．1勢(shì)能面96
3．1．2單點(diǎn)能97
3．1．3幾何優(yōu)化97
3．1．4分子性質(zhì)計(jì)算98
3．1．5構(gòu)象分析101
3．2理論計(jì)算基礎(chǔ)104
3．2．1量子化學(xué)105
3．2．2分子力學(xué)110
3．2．3量子力學(xué)與分子力學(xué)相結(jié)合的方法（QM/MM）113
3．2．4分子動(dòng)力學(xué)模擬方法115
3．2．5自由能計(jì)算118
3．3數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法119
3．3．1模式識(shí)別法120
3．3．2人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法122
3．4藥物和生物大分子三維結(jié)構(gòu)測(cè)定的實(shí)驗(yàn)方法和技術(shù)123
3．4．1蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的測(cè)定方法123
3．4．2藥物-蛋白結(jié)合位點(diǎn)的測(cè)定方法126
3．4．3藥物-蛋白結(jié)合和結(jié)合常數(shù)的測(cè)定方法127
參考文獻(xiàn)130
進(jìn)一步參考和選讀文獻(xiàn)130
4計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的意義/133
4．1計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的產(chǎn)生和作用134
4．2計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的特征136
4．2．1多學(xué)科交叉的前沿領(lǐng)域136
4．2．2大量化學(xué)信息的計(jì)算機(jī)計(jì)算處理137
4．2．3大量高技術(shù)軟件產(chǎn)品的產(chǎn)生137
4．3計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的評(píng)價(jià)和展望138
參考文獻(xiàn)138
進(jìn)一步參考和選讀文獻(xiàn)139
5計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法學(xué) /141
5．1直接藥物設(shè)計(jì)143
5．1．1活性位點(diǎn)分析144
5．1．2基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋145
5．1．3全新藥物設(shè)計(jì)154
5．1．4蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)159
5．2間接藥物設(shè)計(jì)163
5．2．1基于藥效團(tuán)模型的藥物設(shè)計(jì)與虛擬篩選163
5．2．2基于配體相似性的虛擬篩選167
5．2．33D-QSAR法169
5．3計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)新策略和新方法177
5．3．1基于序列的藥物設(shè)計(jì)177
5．3．2基于片段的藥物設(shè)計(jì)178
5．3．3多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)186
5．3．4網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)190
5．3．5反向?qū)?91
5．3．6組合化學(xué)與合理藥物設(shè)計(jì)的結(jié)合策略193
參考文獻(xiàn)196
進(jìn)一步參考和選讀文獻(xiàn)197
6先導(dǎo)化合物優(yōu)化/199
6．1從苗頭到先導(dǎo)與先導(dǎo)化合物優(yōu)化200
6．2先導(dǎo)化合物優(yōu)化的原則及策略201
6．2．1配體效率與配體親脂性效率201
6．2．2類(lèi)先導(dǎo)化合物性與三倍律202
6．2．3先導(dǎo)化合物優(yōu)化原則203
6．2．4先導(dǎo)化合物優(yōu)化基本策略204
6．3化合物藥效學(xué)性質(zhì)的優(yōu)化205
6．3．1基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化205
6．3．2基于片段結(jié)構(gòu)的優(yōu)化206
6．3．3基于配體結(jié)構(gòu)的優(yōu)化208
6．3．4骨架躍遷209
6．4化合物藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的優(yōu)化212
6．4．1藥代動(dòng)力學(xué)的意義212
6．4．2基于性質(zhì)藥物設(shè)計(jì)優(yōu)化的目標(biāo)213
6．4．3成藥性213
6．4．4類(lèi)藥性與五倍律214
6．4．5藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的預(yù)測(cè)優(yōu)化216
參考文獻(xiàn)217
進(jìn)一步參考和選讀文獻(xiàn)218
7計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)應(yīng)用實(shí)例/219
7．1基于靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)案例220
7．1．1抗流感病毒藥物設(shè)計(jì)——基于唾液酸酶結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)220
7．1．2AChE抑制劑的研究——基于AChE晶體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)222
7．1．3SARS病毒3CL主蛋白酶抑制劑的研究——基于同源蛋白結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)231
7．2基于虛擬篩選的藥物設(shè)計(jì)案例233
7．2．15-羥色胺1A受體激動(dòng)劑FW01的發(fā)現(xiàn)233
7．2．25-羥色胺1A受體激動(dòng)劑FW01的結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化235
7．3基于藥效團(tuán)模型的藥物設(shè)計(jì)案例239
7．3．1非核苷類(lèi)NS5B小分子抑制劑的研究——基于配體的藥效團(tuán)模型239
7．3．2針對(duì)花生四烯酸代謝網(wǎng)絡(luò)的抗炎藥物研究——基于多靶點(diǎn)蛋白的藥效團(tuán)模型242
7．4基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)案例249
7．4．1抗瘧疾藥物代謝穩(wěn)定性的性質(zhì)預(yù)測(cè)249
7．4．2代謝部位的預(yù)測(cè)步驟250
7．4．3代謝部位的預(yù)測(cè)結(jié)果及分析250
7．5基于片段的藥物設(shè)計(jì)案例251
7．5．1抗凋亡蛋白Bcl-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)251
7．5．2基于NMR的片段篩選和基于片段的Bcl-2抑制劑設(shè)計(jì)252
7．5．3Bcl-2抑制劑先導(dǎo)化合物優(yōu)化254
7．6基于反向?qū)拥陌悬c(diǎn)識(shí)別案例255
7．6．1天然產(chǎn)物咖啡酰酪胺抗幽門(mén)螺旋桿菌作用新靶點(diǎn)肽脫甲?；福≒DF）的發(fā)現(xiàn)——作用靶點(diǎn)預(yù)測(cè)255
7．6．2基于結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)生物學(xué)和反向?qū)域?yàn)證吉非替尼的脫靶效應(yīng)——不良反應(yīng)預(yù)測(cè)257
參考文獻(xiàn)260
索引264