藥物結構優(yōu)化：設計策略和經驗規(guī)則

*部分 藥物結構優(yōu)化概論 001

第1章 概述 003

1.1 新藥研究和開發(fā)的基本流程 003

1.2 新藥研究和開發(fā)的關鍵環(huán)節(jié) 004

1.2.1 靶標的發(fā)現、確證和選擇 004

1.2.2 生物學評價模型的建立與選擇 005

1.2.3 先導化合物的發(fā)現 006

1.2.4 先導化合物的優(yōu)化 007

1.3 藥物（先導化合物）結構優(yōu)化的方法和策略 007

1.3.1 藥物結構優(yōu)化的主要任務 007

1.3.2 藥物結構優(yōu)化的總體策略 008

1.4 藥物結構優(yōu)化過程中的評價參數 010

1.4.1 生物活性 010

1.4.2 理化性質 010

1.4.3 藥代動力學性質 010

1.4.4 毒理學性質 011

1.4.5 評估類藥性的其他參數 011

參考文獻 012



第二部分 藥物結構優(yōu)化的設計策略 015

第2章 基團替換策略 017

2.1 基團替換的基本原理和方法 017

2.1.1 結合基團的替換 017

2.1.2 結合基團位置的變化 018

2.1.3 結合基團電子性質的變化 019

2.2 基團替換的重要方法：生物電子等排 020

2.2.1 生物電子等排的基本概念和發(fā)展歷程 020

2.2.2 生物電子等排的設計策略 021

2.2.3 生物電子等排體的分類 022

2.3 經典的基團替換方法與研究案例 023

2.3.1 氫原子的生物電子等排替換方法 023

2.3.2 碳原子和烷基的生物電子等排替換方法 027

2.3.3 羥基的生物電子等排體 034

2.3.4 雜原子（氧、氮、硫）的替換 036

2.3.5 羰基的替換方法 037

2.3.6 叔胺和季銨鹽的替換方法 037

2.4 非經典的基團替換方法與研究案例 038

2.4.1 羥基 038

2.4.2 羰基 042

2.4.3 羧基 044

2.4.4 氨基酸 049

2.4.5 酰胺和酯 050

2.4.6 羥肟酸 055

2.4.7 脲和硫脲 056

2.4.8 胍和脒類 058

2.4.9 硝基 060

2.4.10 醚和砜 062

2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 062

2.4.12 氧雜環(huán)丁烷 065

2.5 環(huán)狀基團替換方法 069

2.5.1 苯環(huán)/雜環(huán)和雜環(huán)/雜環(huán)之間的替換 069

2.5.2 環(huán)烷基替換芳環(huán) 073

參考文獻 076

第3章 骨架躍遷策略 082

3.1 骨架躍遷的定義 083

3.2 骨架躍遷的設計步驟 084

3.2.1 明確骨架躍遷設計的目的 084

3.2.2 骨架躍遷設計 084

3.2.3 合成可行性評估 085

3.2.4 *骨架的確定 085

3.2.5 骨架上取代基的進一步優(yōu)化 085

3.3 藥物中常見的骨架結構 085

3.4 優(yōu)勢骨架 99

3.5 雜環(huán)作為藥物骨架 102

3.5.1 雜環(huán)成氫鍵能力與結構優(yōu)化 103

3.5.2 雜環(huán)與金屬離子配位結合 105

3.5.3 雜環(huán)在C—H鍵弱相互作用中的應用 106

3.5.4 雜環(huán)的吸電子性質及其應用 110

3.6 骨架躍遷方法分類 111

3.6.1 雜環(huán)的替換 112

3.6.2 環(huán)的打開和關閉 112

3.6.3 基于拓撲形狀的躍遷 113

3.7 基于計算的骨架躍遷方法 114

3.7.1 基于相似性搜索的骨架躍遷方法 114

3.7.2 基于藥效團匹配的骨架躍遷方法 115

3.7.3 基于三維構象匹配的骨架躍遷方法 115

3.8 骨架躍遷在結構優(yōu)化中的應用實例 117

3.8.1 骨架躍遷提高生物活性 117

3.8.2 骨架躍遷克服耐藥性 118

3.8.3 骨架躍遷提高選擇性和降低毒副作用 119

3.8.4 骨架躍遷改善藥代動力學性能 122

3.8.5 骨架躍遷突破專利保護 126

參考文獻 135

第4章 基團添加策略 139

4.1 基團添加方法 139

4.1.1 基團添加的方法：延伸或拼接 140

4.1.2 基團添加需要注意的問題 140

4.2 基團添加在結構優(yōu)化中的應用 141

4.2.1 三唑類抗真菌藥物的結構優(yōu)化 141

4.2.2 雄激素受體調節(jié)劑的結構優(yōu)化 146

4.2.3 CCR3受體拮抗劑的結構優(yōu)化 148

4.2.4 結核分枝桿菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制劑的結構優(yōu)化 148

4.3 基團添加后引起分子結合模式改變 149

4.3.1 PLK4抑制劑的結構優(yōu)化 149

4.3.2 STAT3抑制劑的結構優(yōu)化 150

4.3.3 葡萄糖激酶活化劑和葡萄糖激酶調控蛋白抑制劑的結構優(yōu)化 151

4.4 基于片段的藥物設計 153

4.4.1 活性片段分子的發(fā)現 154

4.4.2 活性片段分子的優(yōu)化 155

參考文獻 159

第5章 結構簡化策略 162

5.1 天然產物的結構簡化 163

5.1.1 嗎啡的結構簡化 163

5.1.2 曲林菌素的結構簡化：地伐西匹的研發(fā) 165

5.1.3 五味子丙素的結構簡化：抗乙肝藥物雙環(huán)醇的研發(fā) 166

5.1.4 ISP-1的結構簡化：芬戈莫德的研發(fā) 166

5.1.5 星孢菌素的結構簡化：因扎妥雷的研發(fā) 167

5.1.6 古抑菌素A的結構簡化：伏立諾他的研發(fā) 168

5.1.7 曲貝替定的結構簡化 168

5.1.8 刺桐生物堿的結構簡化 169

5.1.9 鬼臼毒素的結構簡化 170

5.1.10 利用多組分反應簡化抗腫瘤生物堿 170

5.1.11 chaetocin的結構簡化 172

5.1.12 largazole的結構簡化 173

5.1.13 天然產物sampangine的結構簡化：發(fā)現全新結構類型的抗耐藥真菌感染先導化合物 174

5.2 超復雜天然產物的結構簡化 175

5.2.1 復雜天然產物halichondrin B的結構簡化：抗腫瘤新藥艾日布林的研發(fā) 175

5.3 小分子藥物的結構簡化 178

5.3.1 通過藥物化學結構優(yōu)化和簡化發(fā)現達拉非尼 178

5.3.2 通過藥物化學結構優(yōu)化和簡化發(fā)現托伐替尼 181

參考文獻 183

第6章 分子雜交策略 186

6.1 分子雜交的概念 186

6.2 分子雜交的分類 187

6.2.1 基于配體的分子雜交 187

6.2.2 基于受體的分子雜交 189

6.3 分子雜交在藥物結構優(yōu)化中的應用實例 191

6.3.1 Nocaine與莫達非尼分子雜交設計選擇性單胺轉運蛋白抑制劑 191

6.3.2 基于結構的分子雜交設計發(fā)現高效選擇性CK2抑制劑 192

6.3.3 新型MCH1受體拮抗劑的分子雜交設計 193

6.3.4 基于結構的分子雜交構建新型吲唑類HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑 193

6.3.5 通過分子雜交構建新型抗利什曼原蟲藥物 195

6.3.6 分子雜交設計新型組胺H3受體激動劑 196

6.3.7 分子雜交設計有絲分裂激酶Nek2選擇性抑制劑 197

6.3.8 新型抗肺結核分枝桿菌藥物的分子雜交設計 199

6.3.9 由天然產物啟發(fā)，發(fā)現新型喹唑啉酮雜交體作為有效的抗利什曼原蟲藥物 200

6.3.10 雜交策略用于發(fā)現一種高抗氧化活性的化合物 202

6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子雜交設計發(fā)現高活性的蛋白酶體抑制劑 202

6.3.12 分子雜交設計具有廣譜抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制劑 204

6.3.13 分子雜交設計全新廣譜抗癲癇化合物 205

6.3.14 利用分子雜交設計克服“門衛(wèi)”殘基T338M耐藥突變的酪氨酸激酶cSrc抑制劑 205

6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑藥效團分子雜交設計新型抗瘧藥物 207

參考文獻 208

第7章 構象限制策略 211

7.1 構象限制的理論基礎 212

7.2 構象分析方法 213

7.3 構象限制與生物利用度 213

7.4 肽模擬物 214

7.5 甲基在構象限制中的作用 216

7.6 二面角的優(yōu)化 217

7.7 環(huán)丙基在構象限制中的作用 218

7.7.1 基于環(huán)丙基優(yōu)化H3/H4受體配體 218

7.7.2 基于環(huán)丙基構象限制優(yōu)化 唑烷酮類抗菌藥 220

7.7.3 基于環(huán)丙基構象限制優(yōu)化BACE-1抑制劑 220

7.8 成環(huán)在構象限制中的應用 221

7.8.1 A1腺苷受體調節(jié)劑的構象限制設計 222

7.8.2 BACE-1抑制劑的構象限制設計 223

7.9 構象限制在提高藥物作用選擇性中的應用 224

7.9.1 通過側鏈構象限制設計內皮素受體B選擇性拮抗劑 224

7.9.2 基于成環(huán)構象限制設計發(fā)現高選擇性EGFRT790M突變體抑制劑 224

參考文獻 225



第三部分 藥物理化性質經驗規(guī)則 229

第8章 全球上市小分子及中止藥物數據庫構建 233

8.1 全球上市小分子藥物數據庫構建 233

8.1.1 上市小分子藥物來源及數據庫構建過程 233

8.1.2 全球上市藥物LDD數據庫分類 235

8.2 全球中止藥物數據庫構建 235

8.2.1 藥物來源及數據庫構建過程 235

8.2.2 近二十年中止藥物數據庫分類 236

參考文獻 237

第9章 熔點經驗規(guī)則 238

9.1 引言 238

9.2 上市小分子藥物熔點規(guī)則統(tǒng)計分析 239

9.2.1 全集藥物 239

9.2.2 口服藥物 240

9.2.3 CNS藥物和非CNS藥物 241

9.2.4 心血管、抗感染、抗腫瘤三類常見疾病治療藥物 243

9.2.5 不同集合藥物熔點分布規(guī)則對比分析 246

9.3 上市藥物和中止藥物的熔點對比分析 247

9.4 小結 249

9.5 熔點經驗規(guī)則 250

參考文獻 250

第10章 分子量經驗規(guī)則 251

10.1 引言 251

10.2 文獻已報道的分子量經驗規(guī)則 251

10.2.1 Lipinski五規(guī)則 251

10.2.2 類先導三規(guī)則 252

10.2.3 其他非典型分子量規(guī)則研究 253

10.2.4 CNS藥物分子量規(guī)則 255

10.2.5 上市藥物與處于臨床不同發(fā)展階段及中止藥物分子量差異 255

10.3 LDD上市藥物庫分子量經驗規(guī)則分析 257

10.3.1 全集藥物 258

10.3.2 口服藥物 258

10.3.3 CNS藥物 259

10.3.4 心血管、抗感染、抗腫瘤三類常見藥物 260

10.4 上市藥物和中止藥物的分子量對比分析 262

10.5 小結 264

10.6 分子量經驗規(guī)則 265

參考文獻 265

第11章 脂水分配系數（lgP）經驗規(guī)則 266

11.1 引言 266

11.2 文獻已報道的lgP經驗規(guī)則 267

11.3 LDD上市藥物庫lgP經驗規(guī)則分析 268

11.3.1 全集藥物 268

11.3.2 口服藥物 269

11.3.3 CNS藥物 270

11.3.4 心血管藥物 270

11.3.5 抗感染藥物 271

11.3.6 抗腫瘤藥物 272

11.4 小結 273

11.5 lgP經驗規(guī)則 273

參考文獻 274

第12章 酸堿解離常數（pKa）經驗規(guī)則 275

12.1 引言 275

12.2 文獻已報道的pKa經驗規(guī)則 276

12.3 LDD上市藥物庫pKa經驗規(guī)則分析 277

12.3.1 全集藥物 277

12.3.2 口服藥物 277

12.3.3 CNS藥物 278

12.3.4 心血管藥物 279

12.3.5 抗感染藥物和抗腫瘤藥物 279

12.4 小結 280

12.5 pKa經驗規(guī)則 281

參考文獻 281

第13章 氫鍵受體和供體（HBA和HBD）經驗規(guī)則 282

13.1 引言 282

13.2 文獻已報道的HBA/HBD數目經驗規(guī)則 283

13.3 LDD上市藥物庫HBD/HBA經驗規(guī)則分析 284

13.3.1 全集藥物 284

13.3.2 口服藥物 286

13.3.3 CNS藥物 287

13.3.4 心血管藥物 288

13.3.5 抗感染藥物 289

13.3.6 抗腫瘤藥物 291

13.4 小結 292

13.5 HBA/HBD經驗規(guī)則 293

參考文獻 293

第14章 芳香環(huán)和非芳香環(huán)數目經驗規(guī)則 295

14.1 引言 295

14.2 文獻已報道的環(huán)系結構經驗規(guī)則 296

14.3 LDD上市藥物庫芳香環(huán)/非芳香環(huán)數目經驗規(guī)則分析 297

14.4 小結 301

14.5 芳香環(huán)/非芳香環(huán)數目經驗規(guī)則 302

參考文獻 303

第15章 14種常見官能團經驗規(guī)則 304

15.1 引言 304

15.2 文獻已報道的官能團經驗規(guī)則 305

15.3 LDD上市藥物庫官能團經驗規(guī)則分析 305

15.3.1 按集合分類統(tǒng)計分析 306

15.3.2 按官能團分類統(tǒng)計分析 310

15.4 小結 313

15.5 官能團經驗規(guī)則 314

參考文獻 315

第16章 非碳氫原子數占非氫原子數比率（R值）經驗規(guī)則 316

16.1 引言 316

16.2 文獻已報道的藥物分子元素組成經驗規(guī)則 317

16.3 LDD上市藥物庫R值經驗規(guī)則分析 317

16.3.1 全集藥物 317

16.3.2 口服藥物 318

16.3.3 CNS藥物 319

16.3.4 心血管藥物 320

16.3.5 抗感染藥物 320

16.3.6 抗腫瘤藥物 321

16.4 小結 322

16.5 R值經驗規(guī)則 323

參考文獻 323



索引 324