化學(xué)制藥工藝與反應(yīng)器（第四版）

第一章緒論
第一節(jié)化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展概況1
一、化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)和地位1
二、全球化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀2
三、我國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展和前景3
第二節(jié)本課程的研究對(duì)象和內(nèi)容5
一、化學(xué)制藥工藝的研究對(duì)象5
二、 反應(yīng)器的重要作用5
三、本課程的內(nèi)容5
四、學(xué)習(xí)本課程的要求和方法6
復(fù)習(xí)與思考題6
閱讀材料6

第二章化學(xué)制藥工藝路線(xiàn)的選擇
第一節(jié)工藝路線(xiàn)的設(shè)計(jì)方法9
一、追溯求源法9
二、分子對(duì)稱(chēng)法11
三、類(lèi)型反應(yīng)法13
四、模擬類(lèi)推法14
五、文獻(xiàn)歸納法16
第二節(jié)工藝路線(xiàn)選擇依據(jù)17
一、原輔材料的來(lái)源17
二、反應(yīng)條件和操作方式18
三、單元反應(yīng)的次序安排19
四、技術(shù)條件和設(shè)備要求20
五、安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)20
第三節(jié)工藝路線(xiàn)的改造途徑21
一、更換原輔料，改善工藝條件21
二、修改合成路線(xiàn)，縮短反應(yīng)步驟21
三、改進(jìn)操作方法，減少產(chǎn)品損失23
四、采用新技術(shù)、新反應(yīng)24
復(fù)習(xí)與思考題24
閱讀材料24

第三章化學(xué)制藥生產(chǎn)工藝條件的探索
第一節(jié)影響化學(xué)反應(yīng)及產(chǎn)品質(zhì)量的工藝條件26
一、反應(yīng)物的配料比和濃度26
二、加料次序29
三、反應(yīng)時(shí)間與終點(diǎn)控制30
四、反應(yīng)溫度和壓強(qiáng)30
五、溶劑32
六、催化劑35
七、pH值(酸堿度)38
八、攪拌39
第二節(jié)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室小試探索工藝條件39
一、小試應(yīng)完成的內(nèi)容39
二、小試的基本方法39
第三節(jié)中試放大研究工藝條件40
一、中試放大的重要性和基本方法40
二、中試放大的研究任務(wù)41
三、中試放大試驗(yàn)中應(yīng)注意的問(wèn)題44
第四節(jié)藥品生產(chǎn)中工藝條件的確定45
一、合成藥物產(chǎn)品技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算45
二、原輔材料、中間體的質(zhì)量監(jiān)控46
三、實(shí)驗(yàn)室條件與工業(yè)生產(chǎn)條件的異同47
四、由實(shí)驗(yàn)室放大到大批量生產(chǎn)時(shí)可能發(fā)生的問(wèn)題和處理方法47
第五節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作法48
一、生產(chǎn)工藝規(guī)程48
二、原料藥崗位操作法52
三、工藝規(guī)程與崗位操作的區(qū)別54
四、工藝規(guī)程與崗位操作的編制54
復(fù)習(xí)與思考題55
閱讀材料56

第四章化學(xué)制藥反應(yīng)器
第一節(jié)反應(yīng)器類(lèi)型及應(yīng)用57
一、反應(yīng)器類(lèi)型57
二、反應(yīng)器在制藥工業(yè)中的應(yīng)用59
第二節(jié)釜式反應(yīng)器的分類(lèi)及結(jié)構(gòu)60
一、釜式反應(yīng)器的分類(lèi)60
二、釜式反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)61
第三節(jié)釜式反應(yīng)器選型實(shí)例74
一、對(duì)硝基乙苯的制備（硝化）74
二、對(duì)硝基苯乙酮的制備（氧化）74
三、對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮（簡(jiǎn)稱(chēng)溴化物）的制備（溴化）74
四、對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽（簡(jiǎn)稱(chēng)水解物）的制備（水解）75
五、DL-蘇型-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇（簡(jiǎn)稱(chēng)混旋氨基物）的制備（還原）75
第四節(jié)釜式反應(yīng)器容積數(shù)量計(jì)算75
一、間歇操作釜式反應(yīng)器的容積和數(shù)量計(jì)算75
二、間歇操作釜式反應(yīng)器直徑和高度的計(jì)算77
三、設(shè)備之間的平衡78
第五節(jié)釜式反應(yīng)器的操作與維護(hù)80
一、釜式反應(yīng)器的操作80
二、釜式反應(yīng)器的維護(hù)83
第六節(jié)鼓泡塔反應(yīng)器84
一、鼓泡塔反應(yīng)器的特點(diǎn)84
二、鼓泡塔反應(yīng)器的分類(lèi)及應(yīng)用85
三、鼓泡塔反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)86
復(fù)習(xí)與思考題88
閱讀材料88

第五章安全生產(chǎn)和“三廢”防治
第一節(jié)安全生產(chǎn)89
一、化學(xué)制藥工業(yè)安全生產(chǎn)的重要性和基本要求89
二、火災(zāi)爆炸危險(xiǎn)及安全措施89
三、毒害危害及安全措施93
四、其他危害及防護(hù)95
第二節(jié)藥廠“三廢”防治95
一、藥廠“三廢”的特點(diǎn)95
二、防治“三廢”的主要措施95
第三節(jié)藥廠廢水的處理97
一、廢水來(lái)源和水質(zhì)控制指標(biāo)97
二、廢水處理級(jí)數(shù)99
三、廢水處理的基本方法99
四、各類(lèi)制藥廢水的處理100
五、化學(xué)制藥廢水處理實(shí)例101
第四節(jié)藥廠廢氣和廢渣的處理102
一、廢氣的處理102
二、廢渣的處理103
復(fù)習(xí)與思考題104
閱讀材料104

第六章典型藥物生產(chǎn)工藝
項(xiàng)目一氯霉素的生產(chǎn)工藝106
第一節(jié)概述106
第二節(jié)合成路線(xiàn)及其選擇107
一、對(duì)硝基苯乙酮法107
二、苯乙烯法108
三、肉桂醇法109
第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程110
一、對(duì)硝基乙苯的制備（硝化）110
二、對(duì)硝基苯乙酮的制備（氧化）111
三、對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮（簡(jiǎn)稱(chēng)溴化物）的制備（溴化）112
四、對(duì)硝基-α-溴代苯乙酮六亞甲基四胺鹽（簡(jiǎn)稱(chēng)成鹽物）的制備（成鹽）113
五、對(duì)硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽（簡(jiǎn)稱(chēng)水解物）的制備（水解）113
六、對(duì)硝基-α-乙酰氨基苯乙酮（簡(jiǎn)稱(chēng)乙酰化物）的制備（乙?；?14
七、對(duì)硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮（簡(jiǎn)稱(chēng)縮合物）的制備（縮合）114
八、DL-蘇型-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇（簡(jiǎn)稱(chēng)混旋氨基物）的制備（還原）115
九、D-（-）-蘇型-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的制備（拆分）116
十、氯霉素的制備117
第四節(jié)綜合利用與“三廢”處理117
一、鄰硝基乙苯的利用117
二、L-（+）-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇（L-氨基物）的利用117
三、氯霉素生產(chǎn)廢水的處理和氯苯的回收117
復(fù)習(xí)與思考題118
閱讀材料118
項(xiàng)目二維生素C的生產(chǎn)工藝118
第一節(jié)概述118
第二節(jié)合成路線(xiàn)119
一、以L(fǎng)-蘇力糖為原料120
二、以半乳糖醛酸為原料120
三、以D-葡萄糖為原料120
第三節(jié)兩步發(fā)酵法生產(chǎn)維生素C的工藝原理及過(guò)程122
一、D-山梨醇的制備122
二、2-酮基-L-古龍酸的制備（兩步發(fā)酵法）123
三、維生素C粗品的制備126
四、維生素C的精制127
復(fù)習(xí)與思考題127
閱讀材料127
項(xiàng)目三半合成青霉素與半合成頭孢菌素的生產(chǎn)工藝128
第一節(jié)半合成青霉素生產(chǎn)工藝128
一、天然青霉素的制備128
二、6-氨基青霉烷酸（6-APA）的制備129
三、半合成青霉素制備方法131
四、半合成青霉素生產(chǎn)實(shí)例——氨芐西林的制備132
第二節(jié)半合成頭孢菌素類(lèi)抗生素生產(chǎn)工藝132
一、天然頭孢菌素133
二、7-氨基頭孢霉烷酸（7-ACA）的制備133
三、半合成頭孢菌素合成方法134
四、半合成頭孢菌素生產(chǎn)實(shí)例——頭孢氨芐的制備134
復(fù)習(xí)與思考題138
閱讀材料138
項(xiàng)目四布洛芬的生產(chǎn)工藝138
第一節(jié)概述138
第二節(jié)合成路線(xiàn)及其選擇139
一、以乙苯為原料的合成法139
二、以對(duì)異丁基苯乙酮為原料的合成方法139
三、以異丁苯為原料的合成方法139
四、目前國(guó)內(nèi)采用的合成路線(xiàn)141
第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程141
一、4-異丁基苯乙酮的合成141
二、2-(4-異丁苯基)丙醛的合成142
三、布洛芬的合成142
復(fù)習(xí)與思考題143
項(xiàng)目五氫化可的松的生產(chǎn)工藝143
第一節(jié)概述143
第二節(jié)合成路線(xiàn)及其選擇144
第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程146
一、Δ5，16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯(Δ5，16-孕甾雙烯-3β-乙酰氧基-20-酮)的制備146
二、16α-17α-環(huán)氧黃體酮的制備147
三、17α-羥基黃體酮的制備148
四、Δ4-孕甾烯-17α，21-二醇-3，20-二酮醋酸酯的制備149
五、氫化可的松的制備149
第四節(jié)綜合利用與“三廢”處理150
一、副產(chǎn)物的綜合利用150
二、“三廢”的治理151
復(fù)習(xí)與思考題152
閱讀材料152
項(xiàng)目六卡托普利的生產(chǎn)工藝152
第一節(jié)概述152
第二節(jié)合成路線(xiàn)及其選擇153
一、先形成酰胺碳-氮鍵，后進(jìn)行手性拆分的路線(xiàn)154
二、先制備手性側(cè)鏈，再形成酰胺碳-氮鍵的路線(xiàn)156
第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及過(guò)程157
一、3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的制備157
二、3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯的制備158
三、1-［3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸與1-［3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙?；?L-脯氨酸混合物的制備159
四、1-［3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽的制備160
五、1-［3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?L-脯氨酸的制備161
六、卡托普利的制備162
第四節(jié)“三廢”處理及綜合利用163
復(fù)習(xí)與思考題164
閱讀材料164

第七章手性藥物的制備技術(shù)
第一節(jié)手性藥物簡(jiǎn)介165
第二節(jié)手性藥物的制備166
一、天然提取167
二、外消旋體的拆分167
三、不對(duì)稱(chēng)合成170
四、生物酶合成173
五、手性庫(kù)方法173
第三節(jié)紫杉醇的合成174
一、紫杉醇的提取175
二、紫杉醇的半合成法175
復(fù)習(xí)與思考題177
閱讀材料178

第八章化學(xué)制藥工藝綜合實(shí)訓(xùn)
項(xiàng)目一苯妥英鈉制備工藝179
一、目的與要求179
二、工藝原理179
三、主要試劑180
四、工藝步驟180
五、研究與探討181
六、知識(shí)拓展——二苯乙二酮的合成工藝方法介紹181
項(xiàng)目二維生素C的精制183
一、目的與要求183
二、工藝原理183
三、主要試劑183
四、工藝步驟183
五、注意事項(xiàng)184
六、思考題184
七、知識(shí)拓展184
項(xiàng)目三頭孢噻肟鈉的制備工藝185
一、目的與要求185
二、工藝原理185
三、主要試劑186
四、工藝步驟187
五、注意事項(xiàng)187
六、研究與探討187
項(xiàng)目四青霉素鉀鹽的酸化萃取與共沸結(jié)晶工藝187
一、目的與要求187
二、工藝原理188
三、主要試劑188
四、工藝步驟188
五、注意事項(xiàng)189
六、思考題189
項(xiàng)目五醋酸芐酯的離子交換樹(shù)脂催化法制備工藝189
一、目的與要求189
二、工藝原理189
三、主要試劑190
四、工藝步驟191
五、注意事項(xiàng)192
六、研究與探討192
七、知識(shí)拓展192

附錄一氯霉素生產(chǎn)工藝流程圖193
附錄二氫化可的松生產(chǎn)工藝流程圖195

參考文獻(xiàn)