罕見病藥物研發(fā)的創(chuàng)新方法

1 概述
1.1 罕見病的定義
1.2 監(jiān)管視角
1.2.1 監(jiān)管激勵措施
1.2.2 監(jiān)管指南
1.3 申辦方視角
1.3.1 實際的困難和挑戰(zhàn)
1.3.2 Velcade研發(fā)的經典故事
1.4 創(chuàng)新思維
1.5 編寫目的和主要內容
2 基本考量
2.1 引言
2.2 基本考量
2.3 復雜創(chuàng)新設計
2.4 統(tǒng)計方法
2.5 臨床評價
2.6 結語
3 臨床評價的假設檢驗
3.1 引言
3.2 臨床評價的假設
3.2.1 傳統(tǒng)方法
3.2.2 同時評估安全性和有效性
3.2.3 討論
3.3 臨床評價中的多重性
3.3.1 一般概念
3.3.2 一般原則
3.4 檢驗NS復合假設的統(tǒng)計方法
3.5 對檢驗效能和樣本量計算的影響
3.5.1 固定檢驗效能的方法
3.5.2 固定樣本量的方法
3.5.3 討論
3.6 有效位數(shù)
3.6.1 Chow提出的思想
3.6.2 統(tǒng)計證明
3.6.3 討論
3.7 結語
4 臨床試驗中的終點選擇
4.1 引言
4.2 有多個終點的臨床試驗
4.2.1 腫瘤臨床試驗
4.2.2 NASH臨床試驗
4.3 治療指數(shù)函數(shù)
4.3.1 效用函數(shù)
4.3.2 ωi的選擇
4.3.3 fi(·)的確定
4.3.4 對e的分布的假設
4.4 治療指數(shù)的統(tǒng)計學評價
4.4.1 評估標準
4.4.2 Pr（Ii｜ej）和Pr（ejl｜Ii）的推導
4.4.3 討論
4.5 數(shù)值模擬實驗示例
4.5.1 模擬患者數(shù)據(jù)
4.5.2 數(shù)據(jù)轉換、近似正態(tài)和解釋
4.6 結語
5 界值選擇策略
5.1 引言
5.2 相似界值選擇
5.3 建議的相似界值確定策略
5.3.1 確定相似界值的5個步驟
5.3.2 風險評估標準
5.4 使用連續(xù)型終點進行風險評估
5.5 模擬實驗
5.6 實例
5.7 結語
6 不確定性的概率
6.1 引言
6.2 p值的抽樣分布
6.3 不確定性概率的評價
6.4 兩階段適應性試驗設計
6.5 在罕見病藥物開發(fā)中的應用
6.6 結語
7 樣本量的概率監(jiān)測程序
7.1 引言
7.2 傳統(tǒng)的樣本量計算方法
7.2.1 樣本量計算程序
7.2.2 比較
7.2.3 討論
7.3 概率監(jiān)測程序
7.3.1 非適應性概率監(jiān)測程序
7.3.2 適應性概率監(jiān)測程序
7.4 實例
7.5 結語
8 真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)
8.1 引言
8.2 符合監(jiān)管標準的真實世界證據(jù)
8.2.1 實質性證據(jù)與真實世界證據(jù)
8.2.2 真實世界證據(jù)與實質性證據(jù)的聯(lián)系
8.2.3 真實世界數(shù)據(jù)/真實世界證據(jù)在臨床研究中的潛在應用
8.3 真實世界數(shù)據(jù)的有效性
8.3.1 真實世界數(shù)據(jù)的偏倚
8.3.2 重現(xiàn)性概率
8.4 對真實世界證據(jù)進行評估的統(tǒng)計方法
8.4.1 △的估計
8.4.2 μp-μN的估計
8.4.3 備注
8.5 模擬實驗
8.5.1 參數(shù)說明
8.5.2 實例
8.5.3 討論
8.6 結語
9 罕見病藥物開發(fā)的創(chuàng)新方法
9，1 引言
9.2 基本的統(tǒng)計學考量
9，3罕見病藥物研發(fā)的創(chuàng)新思考
9，4罕見病藥物研發(fā)的創(chuàng)新方法
9.5 結語
10 單病例隨機對照試驗設計及其應用
10.1 引言
10.2 可互換的生物類似藥
10.3 交替設計
10.3.1 2×（m 1）交叉設計
10.3.2 完整的單病例隨機對照試驗設計
10.4 統(tǒng)計模型與分析
10.4.1 統(tǒng)計模型
10.4.2 對FDA推薦的三互換交替設計的分析
10.4.3 對完整的三互換單病例隨機對照試驗設計的分析
10.4.4 比較
10.5 樣本量要求
10.6 結語
附錄
基于加法效應的假設
基于乘法效應的假設
11 兩階段適應性無縫試驗設計
11.1 引言
11.2 兩階段適應性設計的特性
11.3 第1類適應性設計的分析
11.3.1 理論框架
11.3.2 兩階段設計
11.3.3 條件檢驗效能
11.4 第Ⅱ類適應性設計的分析
11.5 第Ⅲ類和第Ⅳ類適應性設計的分析
11.5.1 非適應性版本
11.5.2 適應性版本
11.5.3 病例研究——丙型肝炎病毒感染
11.6 結語
12 主方案——平臺試驗設計
12.1 引言
12.2 主方案——籃式和傘式試驗
12.2.1 籃式試驗
12.2.2 傘式試驗
12.2.3 其他試驗設計
12.3 監(jiān)管視角和統(tǒng)計學考量
12.3.1 生物標志物研發(fā)考量
12.3.2 安全性考量
12.3.3 其他監(jiān)管考量
12.3.4 統(tǒng)計學考量
12.4 平臺試驗設計的應用
12.4.1 I-SPY2項目
12.4.2 埃博拉出血熱平臺試驗設計
12.4.3 其他應用
12.5 結語
13 罕見病的基因治療
13.1 基因治療的定義
13.2 FDA關于罕見病基因治療的指南
13.3 統(tǒng)計學/科學考量
13.4 Luxtu rna獲準的研究案例
13.4.1 背景
13.4.2 監(jiān)管機構的審查/批準流程
13.4.3 FDA的臨床安全性和有效性綜述
13.5 結語
14 NASH項目的臨床研發(fā)
14.1 引言
14.2 監(jiān)管視角和注冊途徑