泛癌癥啟動子區(qū)DNA甲基化組的深度整合分析

第1章引言
1.1問題的提出
1.2選題背景及意義
1.3文獻(xiàn)綜述
1.3.1基因組DNA甲基化模式
1.3.2DNA甲基化的設(shè)定、維持和去除
1.3.3DNA甲基化與基因調(diào)控的關(guān)系
1.3.4DNA甲基化與其他表觀遺傳機制的關(guān)系
1.3.5DNA甲基化與癌癥等疾病的關(guān)系
1.4研究內(nèi)容
1.5本書結(jié)構(gòu)
第2章數(shù)據(jù)來源與分析方法
2.1TCGA數(shù)據(jù)的收集與處理
2.1.1數(shù)據(jù)平臺及癌癥種類的確定
2.1.2甲基化數(shù)據(jù)的處理
2.1.3基因表達(dá)數(shù)據(jù)的處理
2.1.4拷貝數(shù)目多態(tài)性數(shù)據(jù)的處理
2.1.5三種數(shù)據(jù)類型的形式與標(biāo)簽的統(tǒng)一
2.1.6泛癌癥數(shù)據(jù)的整合
2.2基于TCGA數(shù)據(jù)的進一步分析
2.2.1差異甲基化分析
2.2.2差異表達(dá)分析
2.2.3TCGA樣本的純度數(shù)據(jù)來源
2.3外部數(shù)據(jù)的收集與處理
2.3.1堿基保守性數(shù)據(jù)的收集與處理
2.3.2染色質(zhì)免疫共沉淀測序數(shù)據(jù)的收集與處理
2.3.3DNaseⅠ測序數(shù)據(jù)的收集與處理
2.3.4組蛋白修飾數(shù)據(jù)的收集與處理
2.3.5與甲基化有關(guān)的特征數(shù)據(jù)的收集與處理
2.3.6基因組重復(fù)序列
2.3.7與染色質(zhì)有關(guān)的特征數(shù)據(jù)的收集與處理
2.4數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)性分析
2.4.1相同數(shù)據(jù)或可比數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析
2.4.2不可比數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析
2.4.3集合的相似性
2.4.4轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建
2.4.5使用互信息來度量兩組數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)性
2.5數(shù)據(jù)的聚類、降維
2.5.1距離的計算
2.5.2聚類分析
2.5.3層次聚類的可視化與聚簇劃分
2.5.4聚類效果評估及聚簇數(shù)目選擇
2.5.5數(shù)據(jù)降維
2.6數(shù)據(jù)可視化
2.6.1Circos圖可視化
2.6.2熱圖和樹狀圖
2.6.3相關(guān)矩陣的可視化
2.6.4三維圖可視化
2.6.5提琴圖可視化
2.6.6雷達(dá)圖可視化
2.6.7韋恩圖可視化
2.7基因特征注釋與DNA模體檢索
2.7.1基因特征注釋
2.7.2模體數(shù)據(jù)來源及檢索
2.7.3MEME軟件
2.7.4FIMO軟件
2.7.5HOMER軟件
2.8功能注釋與功能富集
2.8.1轉(zhuǎn)錄因子基因的來源與分類
2.8.2癌癥相關(guān)基因的來源
2.8.3對基因列表進行富集
2.8.4基因本體與生物學(xué)通路富集
2.8.5對基因進行分類
2.9臨床資料處理和生存分析
第3章基于啟動子區(qū)DNA甲基化位點的研究
3.1同一基因的不同CpG位點的模式
3.1.1同一基因的不同CpG位點的相似性與差異性
3.1.2同一基因的不同CpG位點組的分析
3.1.3同一基因的CpG位點聚類的跨癌癥比較
3.2癌癥相關(guān)基因的甲基化模式的相似性
3.3啟動子區(qū)DNA甲基化組的變異
3.3.1啟動子區(qū)DNA甲基化組的變異程度在不同癌癥中的分布不同
3.3.2啟動子區(qū)DNA甲基化組變異程度的跨癌癥比較
3.4高變異啟動子區(qū)CpG位點的跨癌癥比較與生物學(xué)意義
3.4.1高變異啟動子區(qū)CpG位點的跨癌癥比較
3.4.2高變異啟動子區(qū)CpG位點所屬基因的功能注釋與富集
3.4.3高變異啟動子區(qū)CpG位點集中在轉(zhuǎn)錄因子基因
3.5DNA甲基化和拷貝數(shù)目多態(tài)性對基因表達(dá)水平的影響的關(guān)系
3.5.1啟動子區(qū)DNA甲基化與基因表達(dá)的相關(guān)性
3.5.2拷貝數(shù)目多態(tài)性與基因表達(dá)的相關(guān)性
3.5.3拷貝數(shù)目多態(tài)性高變異基因的功能注釋與富集
3.5.4DNA甲基化與拷貝數(shù)目多態(tài)性對基因表達(dá)的互補影響
3.5.5BRCA中基因表達(dá)的兩種調(diào)控模式的互補影響示例
3.6基于啟動子區(qū)DNA甲基化的癌癥種類比較
第4章基于啟動子區(qū)DNA甲基化組的泛癌癥腫瘤重聚類
4.1泛癌癥甲基化相關(guān)矩陣初探
4.2對于聚類位點的選擇
4.2.1選擇泛癌癥變異程度最大的CpG位點
4.2.2選擇合適的CpG位點數(shù)目
4.2.3去除性染色體CpG位點
4.3聚類方法與距離的確定
4.3.1層次聚類中距離的度量和聚類算法的確定
4.3.2K均值方法聚類的嘗試
4.4聚簇數(shù)目的確定
4.4.1方法一： 輪廓寬度法
4.4.2方法二： 分裂圖
4.4.3方法三： 甲基化譜穩(wěn)定原則
4.4.4方法四： 癌癥亞型的數(shù)目
4.5泛癌癥聚類分析的聚簇比較
4.5.1不同聚簇的癌癥樣本組成
4.5.2不同聚簇的甲基化缺失值的比較
4.5.3不同聚簇的低表達(dá)基因數(shù)的比較
4.5.4不同聚簇的樣本純度比較
4.5.5不同聚簇的輪廓寬度比較
4.6其他可視化方法
4.7每個聚簇的特征CpG位點的鑒別和生物學(xué)意義分析
4.7.1特征CpG位點的鑒別
4.7.2特征CpG位點的功能富集分析
4.8與基于二重聚類的泛癌癥多組學(xué)研究的聚簇結(jié)果的比較
4.9基于泛癌癥DNA甲基化組聚類分析的癌癥類型匯聚
4.10基于泛癌癥DNA甲基化組聚類分析的癌癥亞型區(qū)分
4.10.1不同癌癥亞型的樣本純度比較
4.10.2不同癌癥亞型的預(yù)后差異比較
4.10.3HNSC的不同癌癥亞型的比較示例
第5章腫瘤組織與配對正常組織的DNA甲基化組比較
5.1腫瘤組織與正常組織的DNA甲基化水平的比較
5.1.1腫瘤組織與正常組織的DNA甲基化水平的變化范圍
5.1.2腫瘤組織與正常組織的DNA甲基化水平的差異
5.1.3BRCA中CpG位點的甲基化變化范圍示例
5.2腫瘤組織與正常組織的CpG位點變異程度比較
5.2.1CpG位點變異程度的直接比較
5.2.2CpG位點變異程度的交叉比較
5.2.3CpG位點變異程度與在基因組上的位置無關(guān)
5.3腫瘤組織與正常組織的聚類與降維分析
5.4腫瘤組織與正常組織的DNA甲基化水平的相關(guān)性
5.5腫瘤組織與正常組織的差異甲基化CpG位點
5.5.1每種癌癥中差異甲基化CpG位點的鑒別
5.5.2多種癌癥共同和特征差異甲基化CpG位點的鑒別
5.5.3差異甲基化CpG位點所屬基因的差異表達(dá)
5.5.4差異甲基化CpG位點所屬基因的功能富集
5.5.5差異甲基化CpG位點與DNaseⅠ超敏感區(qū)域的位置關(guān)系
5.6基于啟動子區(qū)DNA甲基化的腫瘤組織與正常組織的比較
第6章啟動子區(qū)DNA甲基化與基因表達(dá)相關(guān)性的研究
6.1啟動子區(qū)CpG位點甲基化與基因表達(dá)的相關(guān)性
6.1.1每種癌癥中相關(guān)系數(shù)的分布
6.1.2TGCT中相關(guān)系數(shù)分布的特殊性
6.1.3不同癌癥間相關(guān)系數(shù)的比較
6.2啟動子區(qū)CpG位點甲基化與基因表達(dá)的強相關(guān)性
6.2.1強相關(guān)“CpG位點基因?qū)?rdquo;的鑒別及癌癥間的比較
6.2.2正常組織中啟動子區(qū)CpG位點甲基化與基因表達(dá)的相關(guān)性
6.3不同相關(guān)性的“CpG位點基因?qū)?rdquo;的特征比較
6.3.1與檢測芯片上探針的固有特征無關(guān)
6.3.2與CpG位點的堿基保守性關(guān)系不明顯
6.3.3與CpG位點的甲基化變異程度的關(guān)系
6.3.4與典型CpG島的關(guān)系
6.3.5對差異甲基化CpG位點的富集
6.4與基因表達(dá)呈不同相關(guān)性的CpG位點的位置學(xué)模式差異
6.4.1到轉(zhuǎn)錄起始位點的距離
6.4.2到轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的距離
6.4.3與DNaseⅠ超敏感位點的關(guān)系
6.4.4與組蛋白修飾標(biāo)記的共定位
6.4.5與異常甲基化區(qū)域的關(guān)系
6.4.6到基因組重復(fù)序列的距離
6.4.7與核酸結(jié)構(gòu)區(qū)域的關(guān)系
6.5與CpG位點甲基化呈不同相關(guān)性的基因的表達(dá)及功能富集比較
6.5.1與基因的表達(dá)水平關(guān)系不大
6.5.2對差異表達(dá)基因的富集
6.5.3不同癌癥種類的基因本體功能富集
6.5.4對癌癥相關(guān)基因的富集
6.5.5與轉(zhuǎn)錄因子基因的關(guān)系
6.6啟動子區(qū)CpG位點甲基化對基因表達(dá)調(diào)控作用的初探
6.6.1啟動子區(qū)CpG位點甲基化對基因表達(dá)的調(diào)控作用
6.6.2啟動子區(qū)CpG位點甲基化對轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控靶基因的介導(dǎo)作用
6.6.3啟動子區(qū)CpG位點介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及特征比較
6.6.4MLH1基因分析示例
第7章總結(jié)與展望
7.1本書總結(jié)
7.2研究展望
7.2.1對基于啟動子區(qū)DNA甲基化組的研究的探討
7.2.2對基于啟動子區(qū)DNA甲基化組的泛癌癥腫瘤重聚類的探討
7.2.3對腫瘤組織與正常組織的DNA甲基化組比較的探究
7.2.4對啟動子區(qū)DNA甲基化與基因表達(dá)相關(guān)性的探究
7.2.5對DNA甲基化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控介導(dǎo)作用的展望
參考文獻(xiàn)
致謝