中國獸藥研究與應(yīng)用全書：獸藥安全性與有效性評價

第1章獸藥安全性和有效性評價概述1
1.1獸藥安全性評價3
1.1.1獸藥安全性和有效性相關(guān)指導(dǎo)原則概述4
1.1.2獸藥安全性評價內(nèi)容8
1.2獸藥有效性評價17
1.2.1證明有效性可能需要的試驗(yàn)項(xiàng)目18
1.2.2VICH有效性指導(dǎo)原則概述19
1.2.3EMA/FDA有效性指導(dǎo)原則概述26
參考文獻(xiàn)30
第2章獸藥安全性評價的一般毒性試驗(yàn)31
2.1急性毒性試驗(yàn)32
2.1.1基本概念及試驗(yàn)?zāi)康?2
2.1.2急性毒性試驗(yàn)設(shè)計33
2.1.3急性毒性評價42
2.2蓄積毒性試驗(yàn)44
2.2.1基本概念及試驗(yàn)?zāi)康?4
2.2.2蓄積毒性試驗(yàn)方法44
2.2.3蓄積毒性評價47
2.3亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)47
2.3.1基本概念及試驗(yàn)?zāi)康?7
2.3.2亞慢性毒性試驗(yàn)設(shè)計48
2.3.3慢性毒性試驗(yàn)設(shè)計52
2.3.4亞慢性和慢性毒性評價55
參考文獻(xiàn)57
第3章獸藥安全性評價的特殊毒理學(xué)試驗(yàn)58
3.1遺傳毒性試驗(yàn)59
3.1.1DNA結(jié)構(gòu)與細(xì)胞遺傳學(xué)59
3.1.2體外遺傳毒性試驗(yàn)64
3.1.3體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)68
3.1.4遺傳毒性標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)組合原則70
3.2致癌試驗(yàn)71
3.2.1材料與方法71
3.2.2試驗(yàn)步驟72
3.2.3數(shù)據(jù)處理與分析74
3.2.4結(jié)果評價74
3.2.5注意事項(xiàng)75
3.3生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn)75
3.3.1引言75
3.3.2試驗(yàn)設(shè)計80
3.3.3結(jié)果評價84
3.3.4注意事項(xiàng)85
3.4藥物刺激性、過敏性和溶血性試驗(yàn)85
3.4.1概述85
3.4.2刺激性試驗(yàn)85
3.4.3過敏性試驗(yàn)91
3.4.4溶血性試驗(yàn)93
參考文獻(xiàn)94
第4章獸藥安全性評價中的體外試驗(yàn)技術(shù)95
4.1細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）96
4.1.1試驗(yàn)?zāi)康暮驮?6
4.1.2試驗(yàn)方法和步驟96
4.1.3試驗(yàn)結(jié)果與評價100
4.2體外哺乳類細(xì)胞微核試驗(yàn)101
4.2.1試驗(yàn)?zāi)康暮驮?01
4.2.2試驗(yàn)方法和步驟102
4.2.3試驗(yàn)結(jié)果與評價106
4.3體外哺乳類細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)106
4.3.1試驗(yàn)?zāi)康暮驮?06
4.3.2試驗(yàn)方法和步驟106
4.3.3試驗(yàn)結(jié)果與評價110
4.4體外哺乳類細(xì)胞TK基因突變試驗(yàn)110
4.4.1試驗(yàn)?zāi)康暮驮?10
4.4.2試驗(yàn)方法和步驟111
4.4.3試驗(yàn)結(jié)果與評價115
4.5其他體外試驗(yàn)116
4.5.1體外哺乳類細(xì)胞HGPRT基因突變試驗(yàn)116
4.5.2藥物溶血性研究120
參考文獻(xiàn)123
第5章獸藥的劑型、給藥途徑和給藥劑量設(shè)計124
5.1引言125
5.2機(jī)制125
5.2.1局部作用126
5.2.2吸收和分布126
5.2.3代謝128
5.3常見給藥途徑129
5.3.1皮膚給藥129
5.3.2注射給藥130
5.3.3內(nèi)服給藥130
5.3.4其他途徑給藥131
5.4受試物的劑型131
5.4.1經(jīng)皮給藥制劑131
5.4.2內(nèi)服劑型134
5.4.3非腸道給藥劑型140
5.5給藥量的計算143
5.5.1傳統(tǒng)的劑量滴定試驗(yàn)143
5.5.2PK/PD方法計算給藥劑量144
5.5.3給藥劑量的換算145
5.6賦形劑和輔藥145
5.6.1輔料及附加劑概述145
5.6.2液體制劑的輔料146
5.6.3固體制劑的輔料147
參考文獻(xiàn)148
第6章免疫毒理學(xué)在獸醫(yī)開發(fā)中的應(yīng)用149
6.1引言150
6.2免疫系統(tǒng)概況151
6.2.1免疫系統(tǒng)152
6.2.2免疫系統(tǒng)的組成152
6.3免疫毒性效應(yīng)155
6.3.1免疫抑制155
6.3.2免疫刺激158
6.4免疫系統(tǒng)的評價159
6.4.1免疫病理學(xué)評價160
6.4.2體液免疫161
6.4.3細(xì)胞免疫162
6.4.4非特異性免疫162
6.4.5變態(tài)反應(yīng)163
6.4.6宿主抵抗力試驗(yàn)164
6.4.7免疫毒理學(xué)評價的替代方法164
參考文獻(xiàn)166
第7章獸藥評價中的藥代、毒代動力學(xué)167
7.1房室模型與非房室模型168
7.1.1房室模型的基本概念168
7.1.2非房室模型的概念175
7.1.3統(tǒng)計矩的基本概念175
7.2非線性藥代、毒代動力學(xué)176
7.3生物利用度、生物等效性及生物類似物評價177
7.3.1藥物制劑生物利用度研究和生物等效性評價的意義177
7.3.2藥物制劑生物等效性評價和臨床評價之間的關(guān)系177
7.3.3生物利用度研究和生物等效性評價的主要參數(shù)178
7.3.4影響生物利用度的因素178
7.3.5生物利用度的分類178
7.4群體藥代、毒代動力學(xué)模型179
7.4.1群體藥動學(xué)的概念179
7.4.2群體藥動學(xué)參數(shù)的估算方法分類180
7.4.3適用范圍181
7.5手性藥物的藥代動力學(xué)184
7.5.1手性藥物的吸收過程185
7.5.2手性藥物的分布過程186
7.5.3手性藥物的代謝過程187
7.5.4手性藥物的排泄過程189
7.5.5手性轉(zhuǎn)化190
7.6臨床前藥代、毒代與臨床藥代動力學(xué)試驗(yàn)191
7.6.1獸藥臨床前藥代試驗(yàn)191
7.6.2藥代動力學(xué)與毒代動力學(xué)194
7.6.3獸用化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)試驗(yàn)194
7.7種屬間比例定量外推和低劑量外推197
7.7.1種屬間比例定量外推197
7.7.2低劑量外推200
參考文獻(xiàn)202
第8章獸藥MRL與休藥期制定203
8.1獸藥MRL的制定204
8.1.1最大無作用劑量206
8.1.2健康指導(dǎo)值的制定206
8.1.3危害特征描述206
8.2獸藥殘留檢測方法介紹和方法開發(fā)211
8.2.1簡介211
8.2.2樣品前處理技術(shù)211
8.2.3理化分析方法216
8.2.4獸藥殘留檢測方法開發(fā)和驗(yàn)證217
8.2.5LC-MS/MS殘留確證檢測方法舉例224
8.3食品動物休藥期的制定232
8.3.1簡介232
8.3.2殘留消除試驗(yàn)與休藥期的確定232
8.3.3休藥期的影響因素237
8.3.4家畜/家禽可食組織中藥物殘留消除試驗(yàn)與休藥期制定238
8.3.5奶中藥物殘留消除試驗(yàn)與棄奶期的制定240
8.3.6蛋中藥物殘留消除試驗(yàn)與棄蛋期的制定241
8.3.7水產(chǎn)動物可食組織中藥物殘留消除試驗(yàn)與休藥期的制定242
8.3.8小結(jié)243
參考文獻(xiàn)243
第9章獸藥靶動物安全性評價245
9.1毒性病理學(xué)246
9.1.1概述246
9.1.2毒性病理學(xué)常規(guī)技術(shù)265
9.1.3毒性病理學(xué)特殊技術(shù)267
9.2獸藥靶動物安全271
9.2.1概述271
9.2.2試驗(yàn)設(shè)計272
9.2.3臨床病理學(xué)分析273
9.2.4組織病理學(xué)分析274
9.2.5免疫病理學(xué)分析277
9.3獸藥特殊靶動物安全280
9.3.1泌乳動物乳房刺激性試驗(yàn)280
9.3.2對繁育食品動物生殖安全性評估281
9.3.3對產(chǎn)蛋雞生殖能力和產(chǎn)蛋能力的評估282
參考文獻(xiàn)282
第10章獸藥臨床有效性評價283
10.1臨床試驗(yàn)的設(shè)計原則284
10.1.1臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計與撰寫284
10.1.2藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證和數(shù)據(jù)管理287
10.2消化系統(tǒng)疾病獸藥臨床試驗(yàn)的一般考慮293
10.2.1試驗(yàn)?zāi)康?94
10.2.2適應(yīng)證的確定和受試動物的選擇294
10.2.3樣本量294
10.2.4對照組294
10.2.5研究終點(diǎn)295
10.2.6有效性評價295
10.2.7安全性評價295
10.2.8混雜因素的考慮296
10.2.9統(tǒng)計學(xué)要求296
10.2.10綜合考慮296
10.3抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則296
10.3.1概述296
10.3.2臨床試驗(yàn)的一般考慮297
10.3.3抗菌藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計的考慮297
10.4伴侶動物用細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計及評價要點(diǎn)301
10.4.1Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計及評價要點(diǎn)301
10.4.2Ⅱ期臨床設(shè)計及評價要點(diǎn)303
10.4.3Ⅲ期臨床設(shè)計及評價要點(diǎn)304
10.4.4討論305
10.5伴侶動物用非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)設(shè)計及評價要點(diǎn)305
10.5.1Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計及評價要點(diǎn)306
10.5.2Ⅱ期臨床設(shè)計及評價要點(diǎn)307
10.5.3Ⅲ期臨床設(shè)計及評價要點(diǎn)308
10.5.4靶動物安全性試驗(yàn)309
10.5.5討論310
參考文獻(xiàn)311
第11章獸藥生態(tài)毒性評價316
11.1環(huán)境中獸藥的污染狀況317
11.1.1獸藥進(jìn)入環(huán)境中的途徑及種類317
11.1.2獸藥在環(huán)境中的污染狀況320
11.2獸藥環(huán)境風(fēng)險評價的基本原則與要求323
11.2.1我國對獸藥開展環(huán)境風(fēng)險評估的基本概況323
11.2.2獸藥環(huán)境風(fēng)險評價的基本原則324
11.2.3獸藥環(huán)境風(fēng)險評價的基本內(nèi)容與研究方法325
11.2.4環(huán)境影響的評估指標(biāo)與數(shù)據(jù)處理332
11.2.5獸藥環(huán)境安全性評價相關(guān)法規(guī)333
11.3獸藥的環(huán)境行為340
11.3.1獸藥在環(huán)境中的吸附與遷移340
11.3.2獸藥在環(huán)境中的降解與蓄積342
11.4獸藥的環(huán)境生態(tài)毒性效應(yīng)345
11.4.1獸藥對土壤環(huán)境的毒性效應(yīng)345
11.4.2獸藥對水生環(huán)境的毒性效應(yīng)348
參考文獻(xiàn)350
第12章獸用生物制品的安全性和有效性評價356
12.1引言357
12.2獸用生物制品的安全性評價357
12.2.1實(shí)驗(yàn)室安全性試驗(yàn)357
12.2.2臨床安全性試驗(yàn)362
12.2.3成品的安全檢驗(yàn)363
12.3獸用生物制品的有效性評價364
12.3.1實(shí)驗(yàn)室有效性試驗(yàn)365
12.3.2臨床有效性試驗(yàn)367
12.3.3成品的效力檢驗(yàn)368
參考文獻(xiàn)369
第13章獸藥安全性和有效性評價中的統(tǒng)計學(xué)應(yīng)用370
13.1靶組織殘留消除的統(tǒng)計分析方法371
13.1.1試驗(yàn)設(shè)計371
13.1.2統(tǒng)計分析方法372
13.2棄奶期研究中的統(tǒng)計分析方法376
13.2.1定義及基本原則376
13.2.2試驗(yàn)設(shè)計376
13.2.3樣本的采集377
13.2.4統(tǒng)計分析方法378
13.2.5基于線性回歸的安全劑量法（SCLR）378
13.2.6安全濃度時間法（TTSC）378
13.2.7TTSC方法舉例380
參考文獻(xiàn)384